研究人員利用人類(lèi)多能干細胞在實(shí)驗室生成了人類(lèi)胚胎結腸。把該組織移植到老鼠體內，結果表明功能和結構都如同自然人組織。研究結果發(fā)表于《Cell Stem Cell》雜志。    

辛辛那提兒童醫院醫學(xué)中心團隊的研究人員實(shí)現了首例從多能干細胞到人類(lèi)結腸類(lèi)器官組織工程。這項技術(shù)結果，將使后人得以利用人類(lèi)建模系統對結腸疾病進(jìn)行前所未有的細致研究。

根據辛辛那提兒童多能干細胞研究中心主任James Wells博士的說(shuō)法，這意味著(zhù)距離功能性人造胃腸道（gastrointestinal，GI）組織移植不遠了。生物通 www.ebiotrade.com

“GI道結腸疾病相當普遍，包括結腸炎、結腸癌、腸易激綜合癥、Hirschsprung氏病、息肉綜合征等，”Wells說(shuō)?！暗窍嚓P(guān)疾病研究一直受限，動(dòng)物模型并不能精準地重現人類(lèi)胃腸道疾病過(guò)程?！?/span>

自2009年以來(lái)，Wells實(shí)驗室發(fā)表多篇文章，報道利用人類(lèi)多能干細胞（human pluripotent stem cells，hPSCs）誘導胚胎時(shí)期攜帶神經(jīng)系統功能的小腸（small intestines）、胃竇（antrum）和胃底（fundus regions）等人體組織。

本文第一作者Jorge Munera指出實(shí)現從hPSCs分化為胃和小腸已經(jīng)徹底改變了GI道發(fā)育和疾病研究。然而，盲腸（cecum）和結腸（colon）更具挑戰。

  挑戰之一是需要正確識別hPSCs誘導生成結腸類(lèi)器官的遺傳和分子編程，而現實(shí)情況是結腸胚胎發(fā)育數據相對匱乏。為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究人員在動(dòng)物模型中進(jìn)行了一系列后腸（hindgut）發(fā)育分子和遺傳篩選。后腸是發(fā)育腸道的一部分，最終生成整個(gè)大腸（包括結腸和直腸等）。

他們還深入挖掘了包括GNCPro、TiGER、Human Protein Atlas在內的公共數據庫，以確定人類(lèi)結腸組織分子標記。

科學(xué)家首先鑒定出SATB2（special AT-rich sequence-binding protein 2，富含AT序列特異結合蛋白2）是青蛙、老鼠和人類(lèi)的天然后腸分子標記。SATB2是DNA結合蛋白，有助于細胞核染色體組織構成。青蛙、老鼠和人類(lèi)SATB2蛋白質(zhì)序列非常相似。

作者大膽假設，青蛙和老鼠控制SATB2產(chǎn)生的分子信號也適用于SATB2+人類(lèi)結腸類(lèi)器官生成。

通過(guò)分析青蛙、小鼠和人類(lèi)干細胞表達圖譜，作者注意到BMP（bone morphogenetic protein，骨形態(tài)生成蛋白）生長(cháng)因子信號在腸道SATB2+區活性較高。因此，使用SATB2作為標記，研究人員證實(shí)青蛙和老鼠結腸發(fā)育區發(fā)育需要BMP信號。

向hPSCs內加入BMP蛋白后3天，催生后腸HOX編碼激活。隨后指導hPSC衍生腸管（hPSC-derived gut tube）成長(cháng)為人類(lèi)結腸類(lèi)器官。HOX中包括一組控制胚胎從頭到腳發(fā)育的重要基因。HOX有助于控制SATB2+人類(lèi)結腸類(lèi)器官形成。

為了測試該人類(lèi)GI組織的體內活性，在小兒外科醫生Michael Helmrath醫學(xué)博士帶領(lǐng)下，該組織工程結腸類(lèi)器官被植入一只10周大的免疫系統受損傷小鼠腎囊（kidney capsules）內。 研究人員在活體組織內重點(diǎn)尋找后腸區分泌細胞，該細胞能分泌人類(lèi)結腸激素。報告指出，人類(lèi)結腸類(lèi)器官移植后，在小鼠體內經(jīng)歷了形態(tài)發(fā)生和組織成熟，展現出人類(lèi)結腸組織分子、細胞和形態(tài)學(xué)特性。

除了結腸疾病機理研究以外，該系統還可用于健康人和患者腸道微生物研究，同時(shí)也是新藥臨床前測試的潛在新平臺。

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