2017年不僅僅是人體胚胎通過(guò)基因編輯手段糾正了他們的異?；?，而且今年也有了第一位通過(guò)基因編輯修復了遺傳疾病的患者，科學(xué)家們與臨床醫師將設計過(guò)的核酸酶引入到這位患有Ramsay Hunt綜合征（亨特氏綜合征）的患者的肝臟中，永久性的改變了他的基因組信息。

      亨特氏綜合征，即Ramsay Hunt綜合癥，又稱(chēng)膝狀神經(jīng)節炎，是一種常見(jiàn)的周?chē)悦姘c。作為一種罕見(jiàn)遺傳病，亨特氏綜合征的患者一般缺乏艾杜糖醛酸硫酸酯酶（iduronate-2-sulfatase，IDS）基因，該基因負責編碼分解有毒碳水化合物的酶——艾杜糖醛酸硫酸酯酶。由于IDS基因缺失，導致細胞有毒代謝物累積聚集，繼而損傷患者各臟器。大部分的患者在20歲之前因呼吸道阻塞、上呼吸道感染、或是心力衰竭過(guò)世。唯一緩解病情的手段是每周接受標準的酶替代療法。盡管這種療法能有效控制病情，但輸入患者體內的IDS酶會(huì )很快減少，下降到無(wú)法檢測的水平。

      在最新這項治療中，44歲的Brian Madeux在加州大學(xué)舊金山分校貝尼奧夫兒童醫院接受了體內基因編輯治療，而這一次所使用的基因編輯工具是鋅手指核酸酶（ZFN），而非大熱的CRISPR。比起CRISPR，科學(xué)家對鋅手指核酸酶的研究可追溯到上世紀80年代，被認為是第一代基因編輯工具。盡管鋅手指核酸酶的操作更為復雜，但由于進(jìn)行定位的序列更長(cháng)，進(jìn)行基因編輯的精準度也更高。

      而且更重要的是，美國食品與藥品監管局（FDA）已批準鋅手指核酸酶用于人體臨床試驗，而CRISPR尚且未被允許。此次Madeux采用的就是Sangamo Therapeutics代號“SB-913”的在研療法，他是首位人體臨床試驗的患者。

      SB-913由腺相關(guān)病毒、鋅指核酸酶（zinc finger nucleases，ZFN）和遺傳性疾病缺失的IDS基因三部分組成。在治療過(guò)程中，SB-913以輸液的方式經(jīng)靜脈給藥，輸注時(shí)間控制在3小時(shí)。藥物進(jìn)入人體，腺相關(guān)病毒作為載體，攜帶兩個(gè)鋅指核酸酶和一個(gè)正常IDS基因直達人體肝細胞。到達肝部細胞內部后，鋅指核酸酶特異地在肝細胞內啟動(dòng)，并識別、結合、切斷內源性白蛋白基因位點(diǎn)（Endogenous albumin gene locus）。利用細胞天生的DNA修復機制，肝細胞可以把編碼正常IDS的基因插入到該位點(diǎn)。至此，單個(gè)細胞完成修復。

      因此Madeux這一次的治療和CAR-T等將患者細胞取出改造后回輸、或是用AAV導入cDNA進(jìn)行體內功能性蛋白表達的基因治療不同，他的治療更為徹底，因為他的基因組信息將永久性改變。一個(gè)月后，治療是否有效將有初步答案。三個(gè)月后，療法的安全性和有效性將進(jìn)一步得到確認。

      這一次的治療當然不是首次基因療法用于人體，生物通上關(guān)于基因療法最早的新聞可以追溯到2008年——PNAS上一項研究結果表明，用基因療法治療小鼠的慢性疼痛，可以達到3個(gè)月無(wú)疼痛癥狀的效果。

      其實(shí)基因療法早已進(jìn)入臨床試驗階段，但目前在治療大多數遺傳疾病上，并沒(méi)有取得太大的進(jìn)展。換句話(huà)說(shuō)，現有的治療能力遠遠落后于診斷水平。此外，基因療法還因許多未知因素乃至危險因素引起爭議，而人們對操控人類(lèi)基因的危險性及被濫用的可能性，也普遍存有恐懼心理。 

      雖然基因治療在一定程度上是從“根兒”上解決問(wèn)題，但并不意味著(zhù)它能包治百病。因為有的疾病不完全是由基因決定的，還跟心理、環(huán)境和生活方式有關(guān)。 

      正如DNA雙螺旋結構的發(fā)現者之一沃森所說(shuō)，“基因療法似乎還要很長(cháng)的時(shí)間，才能創(chuàng )造基因革命開(kāi)始時(shí)所預見(jiàn)的奇跡?！北M管如此，他仍舊認為，“這個(gè)技術(shù)破解遺傳疾病宿命的潛力實(shí)在很大，醫學(xué)界絕不能放棄它?！?/span>

   （本文轉載生物通）