人體能有九種自身不能合成、必須依賴(lài)外源攝取的必需氨基酸，這些必需氨基酸在腫瘤發(fā)展過(guò)程中扮演了重要角色，因為腫瘤細胞需要大量吸收必需氨基酸，但具體這些必需氨基酸代謝如何促進(jìn)腫瘤惡化，依然未知。

      近期來(lái)自武漢大學(xué)醫學(xué)研究院等處的研究人員發(fā)表了題為“Oncogenic MYC Activates a Feedforward Regulatory Loop Promoting Essential Amino Acid Metabolism and Tumorigenesis”報道了Myc-SLC7A5/SLC43A1正反饋環(huán)路通過(guò)重編程必需氨基酸代謝從而促腫瘤惡性發(fā)展的分子機制。這不但揭示了代謝異常促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的新機制，而且為Myc高表達腫瘤病人的治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。

      這一研究成果公布在12月26日的Cell Reports雜志上。由武漢大學(xué)醫學(xué)研究院卿國良教授和劉胡丹教授課題組完成，第一作者為岳明。

      在哺乳動(dòng)物細胞中，無(wú)論是正常細胞還是惡性增殖的細胞都需要獲取必須氨基酸（essential amino acids，EAAs）維持生命活動(dòng)。必需氨基酸（色氨酸、甲硫氨酸、纈氨酸、賴(lài)氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、蘇氨酸、組氨酸）不僅為蛋白質(zhì)、脂類(lèi)、核酸等生物大分子的合成提供“原料”，而且還能夠作為信號分子誘導mTOR通路的激活。相對正常細胞來(lái)講，腫瘤細胞大量吸收葡萄糖和谷氨酰胺，同時(shí)也需要由谷氨酰胺之外的其他氨基酸提供碳源和氮源，其中最為關(guān)鍵的就是人體不能合成、必須依賴(lài)外源攝取的必需氨基酸。腫瘤細胞常常表現出大量吸收必需氨基酸這一重要特征，然而如何快速轉運必需氨基酸以及必需氨基酸代謝如何促進(jìn)腫瘤惡化的機制尚不清楚。

      以往研究表明，許多SLC家族成員蛋白（例如SLC7A5/A8，SLC43A1/A2，SLC6A14，SLCA1-A11等氨基酸轉運蛋白）參與攝取必需氨基酸；那么調控腫瘤代謝的關(guān)鍵癌蛋白Myc是否調節了上述SLC家族蛋白的表達？

      研究發(fā)現， MYC通過(guò)直接激活轉錄的方式特異性調控SLC7A5和SLC43A1的表達，增強腫瘤細胞對必需氨基酸的吸收。細胞內充足的必需氨基酸能夠抑制GCN2-eIF2α-ATF4應激通路，繼而促進(jìn)eIF4F依賴(lài)的蛋白質(zhì)翻譯，選擇性激活Myc、Bcl2、Cyclin D1等關(guān)鍵促癌蛋白的合成，形成Myc-SLC7A5/SLC43A1正反饋環(huán)路，最終導致腫瘤的惡性發(fā)展。

      這項研究不但揭示了代謝異常促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的新機制，而且為Myc高表達腫瘤病人的治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。

  （本文轉載丁香園）