2010年，神經(jīng)生物學(xué)家Beth Stevens已經(jīng)完成了從實(shí)驗員到明星科學(xué)家的轉變。時(shí)年40歲的她已經(jīng)成為美國波士頓兒童醫院項目負責人。她有一個(gè)整潔、嶄新的實(shí)驗室，并帶領(lǐng)著(zhù)一群熱愛(ài)科研的博士后研究員。她的履歷幾乎毫無(wú)瑕疵，她的名字屢次出現在頂級雜志的論文作者中。
但與許多年輕科研人員一樣，Stevens擔心自己站在研究失敗的刀鋒上。與選擇小規模、易管理的項目不同，她將注意力投放在了那些與大腦和免疫系統有關(guān)的雄心勃勃的假設上。這些假設有助于揭示正常大腦發(fā)育和疾病產(chǎn)生。
盡管Stevens在斯坦福大學(xué)做博士后研究員時(shí)收集的初步數據很有希望，但其蘊含的信息仍模糊不清?！拔以谙?，‘如果我的模型只是一個(gè)模型，我會(huì )讓這些人失望’?！彼f(shuō)。
無(wú)論如何，Stevens和在斯坦福的導師Ben Barres一起，提出一種名為小神經(jīng)膠質(zhì)的腦細胞，在胚胎和稍后的發(fā)育期，能刪除神經(jīng)元連接，以響應免疫系統補體經(jīng)典途徑的信號。如果整個(gè)系統出現故障，就會(huì )導致小神經(jīng)膠質(zhì)刪除過(guò)多或過(guò)少的連接點(diǎn)（突觸），這可能會(huì )導致發(fā)育和退行性疾病。
自那時(shí)起，他們不斷獲得新發(fā)現。僅今年，Stevens和合作者已經(jīng)在《科學(xué)》和《自然》雜志發(fā)表文章，將補體系統和小神經(jīng)膠質(zhì)，與精神分裂、阿爾茨海默氏病及西尼羅病毒感染導致的認知問(wèn)題等疾病聯(lián)系在一起。Stevens表示，未來(lái)將研究亨丁頓舞蹈癥。
盡管正如一些科學(xué)家說(shuō)的那樣，此類(lèi)研究可能不會(huì )有助于立刻產(chǎn)生療法，但到2017年年初，將開(kāi)展針對青光眼和其他神經(jīng)退行性疾病的阻礙大腦補體系統的抗體的臨床研究。
洪荒之力
Stevens有一頭卷曲的金發(fā)和一雙銳利的藍眼睛?！八拖褚槐瓭饪s咖啡?！盨tevens曾在斯坦福的同事、北卡羅來(lái)納州杜克大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Cagla Eroglu說(shuō)。在一塊大白板前，Stevens在涂抹著(zhù)一些數據，“時(shí)刻追蹤她與14位博士后、研究生和技術(shù)員的研究動(dòng)態(tài)”。
這時(shí)，Stevens實(shí)驗室的一個(gè)研究組可能正在尋找補體系統的分子觸發(fā)機制，另一組可能在觀(guān)察小神經(jīng)膠質(zhì)，其他人可能在弄清為何某些突觸更易被刪除。加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)生物學(xué)家Eric Huang表示，Stevens提出的兵分多路的策略是明智的，既能確保實(shí)驗室產(chǎn)出，“也能為該領(lǐng)域打開(kāi)許多新方向”。
透過(guò)辦公室的窗戶(hù)，Stevens幾乎能看到自己的故鄉布羅克頓（馬薩諸塞州）。她的父親是一位中學(xué)校長(cháng)，而母親則是一名小學(xué)教師?！八麄儙缀跛械呐笥讯际抢蠋??！彼f(shuō)，“我想我的父母仍希望知道這里發(fā)生了什么?！?/span>
直到高三，Stevens才開(kāi)始對科學(xué)感興趣。當時(shí)，她的大學(xué)預修生物課老師講述了自己在臨床微生物學(xué)實(shí)驗室工作的故事。盡管Stevens曾計劃當一名醫生，但她意識到自己更喜歡研究?！拔也⒉徽嫦矚g與患者互動(dòng)，而是更喜歡找到他們的問(wèn)題在哪里?！?/span>
1993年，Stevens即將畢業(yè)，教授推薦她前往國立衛生研究院（NIH）積累更多研究經(jīng)驗。她每周去NIH園區看招聘信息，“那時(shí)還沒(méi)有在線(xiàn)招聘”。幾個(gè)月過(guò)去了，她的簡(jiǎn)歷石沉大海。
一天，習慣瀏覽被NIH拒絕簡(jiǎn)歷的神經(jīng)學(xué)家Douglas Fields聯(lián)系了Stevens，表示愿意為22歲的她提供一份技術(shù)員工作。于是，她進(jìn)入了Fields在國家兒童健康和人類(lèi)發(fā)展研究所的實(shí)驗室。
Fields對大腦活動(dòng)如何增加某些神經(jīng)元基因的表達十分感興趣，其中涉及一種編碼黏著(zhù)蛋白L1。該分子能幫助神經(jīng)膠質(zhì)細胞纏繞絲狀的軸突。Stevens每天都花數小時(shí)泡在實(shí)驗室里，試著(zhù)在培養皿中模擬該過(guò)程。最終，她成功了。Fields將她的名字也加在了發(fā)表于《科學(xué)》雜志的論文作者名單中。對于技術(shù)員而言，這是少有的榮譽(yù)。
而且，神經(jīng)膠質(zhì)深深地吸引了Stevens。于是，她決定到馬里蘭大學(xué)攻讀神經(jīng)科學(xué)博士學(xué)位。畢業(yè)后，她回到Fields實(shí)驗室擔任技術(shù)員和實(shí)驗室經(jīng)理。這時(shí)，她得到時(shí)任國家神經(jīng)病與中風(fēng)研究所所長(cháng)Story Landis的關(guān)注，Landis建議Stevens去做博士后。
之后，Stevens來(lái)到世界頂尖神經(jīng)膠質(zhì)學(xué)家Barres的實(shí)驗室。Barres回憶道，Stevens有“洪荒之力”，“她幾乎每天都加班到深夜，沒(méi)有節假日”。她還積極參與實(shí)驗室的社交生活，為每個(gè)成員組織生日派對?！八钦嬲硎苎芯??！盓roglu說(shuō)。
找到證據
博士后研究完成后，Stevens接受了來(lái)自波士頓的工作邀請，又回到東部。專(zhuān)心解決大腦之謎。
找到在活體大腦中檢驗小神經(jīng)膠質(zhì)是否“吞下”突觸碎片的方法，是Stevens面臨的第一個(gè)挑戰。Stevens雇傭的第一位博士后Dori Schafer利用基因技術(shù)，使小鼠的小神經(jīng)膠質(zhì)在紫外線(xiàn)照射下發(fā)出綠色的光芒。通過(guò)采用高分辨率成像技術(shù)，第一個(gè)結果出現了。
Stevens曾發(fā)現一些負責啟動(dòng)免疫反應清除身體中致病因素的蛋白質(zhì)，在標記需消除的虛弱或不需要的突觸中也發(fā)揮著(zhù)作用。這個(gè)過(guò)程會(huì )讓像“吃豆人”一樣的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞吞噬靶向突觸，從而為更加精確的大腦線(xiàn)路連接作好準備。
大腦中的神經(jīng)連接會(huì )被不斷修剪，這是大腦正常發(fā)育的一個(gè)至關(guān)重要的過(guò)程。Stevens等人推測，在阿爾茨海默氏病患者大腦中，這種神經(jīng)修剪的機制可能出現異常，從而造成突觸丟失。
為了驗證假設，Stevens和同事對小鼠進(jìn)行了操作，使小鼠一只眼睛比另一只更有活性，這就產(chǎn)生了兩只眼睛—大腦不一致活性的神經(jīng)回路。研究人員用染色的方法區分從左眼到右眼的信號，隨后解剖了小鼠尸體，發(fā)現小神經(jīng)膠質(zhì)細胞可以?xún)?yōu)先修復活性不足眼睛神經(jīng)回路的連接或者突觸。相關(guān)研究成果刊登在《神經(jīng)元》期刊。
“我們認為，隨著(zhù)更加深入地了解正常大腦中的突觸修剪機制，對如何處理患者大腦中的這個(gè)機制我們也將有全新的理解?！盨tevens說(shuō)。
之后，研究人員又發(fā)現，在這種嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中，斑塊形成前有一個(gè)時(shí)間窗，而在這個(gè)時(shí)間窗里，小鼠的海馬體（負責記憶和學(xué)習的大腦區域）中的突觸發(fā)生了丟失。他們還發(fā)現了C1q這種參與正常突觸修剪的蛋白的高表達。 研究小組又轉而研究另一種蛋白——β淀粉樣蛋白。在斑塊產(chǎn)生和硬化前，該蛋白質(zhì)的可溶形式已經(jīng)對突觸有毒。研究人員將這種β淀粉樣蛋白注入3組小鼠中（正常對照組、C1q基因缺乏組、給予抗體阻斷大腦中C1q功能組）。在第一組中，海馬體中出現了大量的突觸丟失，但在C1q被阻斷的小鼠中沒(méi)有發(fā)生突觸丟失。這表明，C1q和β淀粉樣蛋白是在同一通路中一起工作的，前者是后者造成這種損害的必要條件。
利用該實(shí)驗模型，研究人員接著(zhù)研究了小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的行為，發(fā)現可溶形式的β淀粉樣蛋白會(huì )刺激小神經(jīng)膠質(zhì)細胞吞噬突觸。然而，抑制C1q能夠保護細胞不受這種效果的影響。相關(guān)結論發(fā)表于《科學(xué)》雜志。
腦病新療法
“他們的貢獻引人注目?！睔W洲分子生物學(xué)實(shí)驗室的Cornelius Gross說(shuō)，“經(jīng)典補體系統一直被認為參與病原體或死亡細胞的吞噬過(guò)程，他們似乎找到了確鑿證據?！盙ross也致力于小神經(jīng)膠質(zhì)研究。
Stevens也認為，他們的研究成果具有深遠意義，因為在很多疾病中都會(huì )出現突觸丟失，例如自閉癥、精神分裂癥、亨廷頓氏舞蹈癥和青光眼。Stevens說(shuō)：“讓我們興奮的是，我們的研究成果可能是一個(gè)作用更加廣泛的機制而不是特定對某種疾病?！?/span>
尤其是今年年初，一項刊登在《自然》雜志的研究將精神分裂癥與C4基因的變異聯(lián)系在一起。這種基因同免疫系統存在關(guān)聯(lián)，并且會(huì )標記需要清除的外來(lái)細胞。擁有這種基因的長(cháng)形式，尤其是那些擁有多個(gè)長(cháng)拷貝的人群更有可能患上精神分裂癥。
研究負責人、哈佛大學(xué)醫學(xué)院遺傳學(xué)家 Steven McCarroll 指出，C4也許與經(jīng)典補體級聯(lián)中的其他成分協(xié)同作用促進(jìn)突觸修剪。這些研究結果表明，針對這一通路的新療法可以治療多種神經(jīng)退行性疾病和精神疾病。 不過(guò)，開(kāi)發(fā)此類(lèi)療法為時(shí)尚早。研究人員尚未確定最初啟動(dòng)C1q表達的機制，而且C1q在大腦清除死細胞和幫助定位有害物質(zhì)上還起到了積極作用。因此還需要進(jìn)一步研究，才能了解如何操控它防止造成有害的突觸丟失，同時(shí)還能維護大腦的正常功能。
不管怎樣，Stevens對未來(lái)充滿(mǎn)希望，她跟同事也開(kāi)始了另一段歡樂(lè )時(shí)光，“當人們有機會(huì )聚在一起，喝喝啤酒，你會(huì )發(fā)現我們的經(jīng)歷都差不多”。(本文轉載于丁香園)
