我國學(xué)者關(guān)于5-羥色胺調控造血干細胞發(fā)育的研究取得重要進(jìn)展
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發(fā)布時(shí)間：2017-02-08
在國家自然科學(xué)基金項目（項目編號：31271570，31425016，81530004）等資助下，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉峰研究員領(lǐng)導的血液與心血管發(fā)育研究組關(guān)于5-羥色胺調控造血干細胞發(fā)育的研究取得重要進(jìn)展。該研究成果以“5-hydroxytryptamine synthesized in the aorta-gonad-mesonephros regulates hematopoietic stem and progenitor cell survival”（合成于主動(dòng)脈-性腺-中腎區的5-羥色胺調控造血干/祖細胞的發(fā)育）為題的研究論文最近在線(xiàn)發(fā)表在國際著(zhù)名專(zhuān)業(yè)期刊The Journal of Experimental Medicine上。論文鏈接：http://jem.rupress.org/content/early/2016/12/27/jem.20150906。該研究首次證實(shí)了5-羥色胺（5-HT）在胚胎期造血干/祖細胞（Hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）發(fā)育和擴增中的直接作用。該研究不僅拓展和完善了體內HSPCs發(fā)育過(guò)程的調控機制，同時(shí)也為體外誘導和擴增有功能的HSPCs提供了新思路。
HSPCs是一群能自我更新并分化為各種成熟血細胞的多能干細胞?；谄渲亟ㄑ合到y的能力，造血干細胞移植已成功用于治療白血病等惡性血液疾病。如何在體外誘導和擴增足夠數量且有功能的HSPCs，是臨床上治療惡性血液疾病的瓶頸，也是基礎科學(xué)研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)之一，其根本原因是對于HSPCs產(chǎn)生和擴增的調控機制認識不全面。因此，應用模式動(dòng)物深入和系統地研究體內HSPCs產(chǎn)生和擴增的過(guò)程及其調控機制，將對體外誘導并擴增有功能的HSPCs具有十分重要的指導意義。
劉峰研究組早期的工作已經(jīng)證實(shí)，參與5-HT合成的轉錄因子Fev（哺乳動(dòng)物稱(chēng)為Pet1）是斑馬魚(yú)和人HSPCs發(fā)育所必需的關(guān)鍵因子（Blood,2013. 122(3):367-75）；最近的合作研究發(fā)現Fev僅在出生前起源的白血病細胞表達，表明其可以作為白血病起源的診斷標記（Leukemia,2016.doi: 10.1038/leu.2016.313）。最近劉峰研究組為確定調控HSPCs的5-HT來(lái)源，發(fā)現參與合成5-HT的重要轉錄因子Pet1、Tph2和AAAD等在小鼠主動(dòng)脈-性腺-中腎（aorta-gonad-mesonephros，AGM）區內皮細胞和間充質(zhì)細胞中均有表達，在內皮細胞特異性缺失tph2（vec-cre;tph2+/fl）的小鼠胚胎中，5-HT在A(yíng)GM區內皮細胞中會(huì )顯著(zhù)降低，同時(shí)HSPCs的發(fā)育受到影響，致使小鼠胚胎造血簇中HSPCs凋亡顯著(zhù)增加。在完全缺失tph2的胚胎中，Shh-Nkx2.2-Lmx1b-Pet1通路因負反饋調控而上調，ERK（extracellular regulated protein kinases，細胞外調節蛋白激酶）信號被激活，導致造血簇中HSPCs增殖加快，進(jìn)而使得tph2-/-胚胎中造血發(fā)育缺陷得到恢復。
