我國免疫學(xué)者揭示抗真菌免疫反應的負調控機制（轉）
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發(fā)布時(shí)間：2017-02-24
在國家自然科學(xué)基金項目（項目編號：31670904，81630058等）資助下，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所林欣教授課題組首次揭示了天然免疫系統抗真菌免疫反應的負調控機制，研究成果以“JNK1 Negatively Controls Antifungal Innate Immunity by Suppressing CD23 Expression”（JNK1分子通過(guò)抑制CD23基因表達負調控抗真菌天然免疫）為題于2017年1月24日在國際權威期刊Nature Medicine上在線(xiàn)發(fā)表。清華大學(xué)趙學(xué)強副研究員和林欣教授為共同通訊作者。論文鏈接: http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4260.html。
真菌最易感染免疫系統受損的患者。近年來(lái)，臨床器官移植、腫瘤化療及艾滋病患者增多，廣譜抗生素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥物及化療等臨床治療手段導致了日益增多的免疫受損病人，伴隨而來(lái)的是日趨增高的真菌感染發(fā)病率和病死率。目前臨床用于治療真菌感染的藥物有限，而且隨著(zhù)抗真菌藥物的使用，真菌耐藥性的產(chǎn)生越來(lái)越普遍，并且具有交叉耐藥性，使得真菌感染的防治面臨更為嚴峻的挑戰。天然免疫系統（innate immunity），也稱(chēng)為“固有免疫”系統，是機體抵抗外來(lái)病原侵染的第一道防線(xiàn)。宿主抵抗真菌感染主要依賴(lài)于早期的天然免疫應答，即由巨噬細胞、樹(shù)突狀細胞和中性粒細胞等天然免疫細胞對真菌酵母細胞、孢子和菌絲的吞噬及清除，伴隨有大量的細胞因子產(chǎn)生，這些細胞因子能夠放大天然免疫細胞的作用，而且進(jìn)一步誘導宿主的適應性免疫應答。
最新研究表明，以識別糖基為基礎的C型凝集素受體（C-type lectin receptors，CLR）家族成員在介導機體應答真菌，特別是白色念珠菌感染的天然免疫過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但是目前僅發(fā)現了Dectin-1、Dectin-2、Mincle等少數幾個(gè)CLR；抗真菌免疫反應中的負性調控機制還幾乎沒(méi)有被發(fā)現。揭示和闡明機體抗真菌感染免疫應答的天然免疫分子機制，尤其是天然免疫負調控機制，將有可能為開(kāi)發(fā)新型抗真菌藥物提供理論基礎和治療靶點(diǎn)。
JNK（c-Jun N-terminal kinase，c-Jun氨基末端激酶）是細胞信號轉導通路中MAPK（mitogen-activated protein kinase，促分裂素原活化蛋白激酶）家族中的重要成員之一，分為JNK1、JNK2和JNK3三個(gè)亞型，JNK信號通路可由包括細胞因子、生長(cháng)因子、應激等多種外界因素刺激，在細胞的增殖與分化、凋亡、應激反應等多種生命活動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮功能；應用基因敲除小鼠的多項研究都表明JNK1與JNK2在適應性免疫應答，如T細胞活化和輔助T細胞的分化過(guò)程中有重要作用。有趣的是，人們曾發(fā)現在脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）刺激下果蠅的JNK通路也會(huì )被活化，而果蠅體內僅存在天然免疫系統；然而，哺乳動(dòng)物天然免疫反應中，特別是抵抗外來(lái)微生物侵染過(guò)程中，JNK的作用還從未見(jiàn)報道。
林欣教授和趙學(xué)強博士課題組發(fā)現巨噬細胞在真菌感染時(shí)會(huì )激活JNK1，用臨床常見(jiàn)的深部感染真菌——白色念珠菌（C.albicans），分別感染野生型和JNK1基因敲除小鼠，發(fā)現JNK1基因敲除小鼠的生存率比野生型小鼠顯著(zhù)提高，揭示JNK1基因在宿主抗真菌感染過(guò)程中有負反饋作用。進(jìn)一步研究，他們發(fā)現，JNK的負反饋作用分子機制在于抑制了一個(gè)轉錄因子NFAT的表達，從而下調了細胞表達的C型凝集素受體CD23；而在JNK1敲除后，宿主巨噬細胞識別真菌感染后能迅速上調CD23，CD23識別真菌表面成分，誘導巨噬細胞而產(chǎn)生的一氧化氮（NO）分子能有效消滅機體感染的真菌。為了明確JNK在機體抗真菌天然免疫應答的負調控作用，他們給感染真菌后的野生型小鼠注射JNK抑制劑，發(fā)現JNK抑制劑能夠顯著(zhù)提高深部感染真菌小鼠的生存率。
這項工作從分子、細胞和動(dòng)物水平首次揭示了JNK1介導的抗真菌感染免疫負調控機制，為目前日益嚴重的真菌感染疾病提供了新的分子靶標和治療策略。
圖JNK1分子通過(guò)抑制CD23基因表達負調控機體的抗真菌天然免疫
