神經(jīng)性視覺(jué)損傷與修復的機制研究”重大項目指南
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發(fā)布時(shí)間：2017-07-13
視覺(jué)是人體最重要的感知器官，80%人類(lèi)感知的外界信息來(lái)自于視覺(jué)系統。視覺(jué)殘障顯著(zhù)降低生存質(zhì)量，神經(jīng)性視覺(jué)損傷是世界范圍內不可逆盲的首位病因，也是WHO現階段防盲重點(diǎn)。我國視覺(jué)殘障發(fā)病率世界最高，已經(jīng)成為一個(gè)重大的醫學(xué)和公共衛生問(wèn)題。視網(wǎng)膜和視神經(jīng)負責把光信號轉變?yōu)殡娦盘柌⑤斔椭链竽X視覺(jué)皮層，是視覺(jué)神經(jīng)系統的重要組成部分，其結構異?；蚬δ苷系K是引起視覺(jué)損傷的一個(gè)重要原因。神經(jīng)性視覺(jué)損傷致盲的共同病理機制是感光細胞等神經(jīng)細胞損傷和死亡，從而導致感光功能喪失和光信號傳導障礙。
神經(jīng)性視覺(jué)損傷與修復涉及復雜的細胞和分子機制。以感光細胞死亡為核心的視覺(jué)通路損傷機制是視網(wǎng)膜疾病的共性問(wèn)題。不同疾病狀態(tài)下，感光細胞損傷的關(guān)鍵分子調控機制是視覺(jué)科學(xué)領(lǐng)域的難點(diǎn)。視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的存活和功能發(fā)揮，高度依賴(lài)于視網(wǎng)膜色素上皮細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和視網(wǎng)膜血管等構成的局部微環(huán)境。揭示視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞與視網(wǎng)膜微環(huán)境的相互作用及應答機制，有望為視網(wǎng)膜、視神經(jīng)疾病的預防、早期診斷和治療提供新的思路。以干細胞轉分化和誘導作為切入點(diǎn)的干預策略，研究不同誘因（如青光眼、遺傳性疾病Leber病、視網(wǎng)膜變性疾病等）導致的視覺(jué)損傷的效果差異，可進(jìn)一步明確干細胞及基因聯(lián)合療法促進(jìn)干細胞治療的效果。上述研究對于進(jìn)一步明確神經(jīng)性視覺(jué)損傷的修復機制，尋找有效干預和神經(jīng)再生策略，提供非常重要的理論依據。
本項目擬闡明感光細胞損傷/死亡的病理和病因機制，研究視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞存活/死亡分子調控機制；明確視網(wǎng)膜微環(huán)境失調在視覺(jué)神經(jīng)損傷發(fā)生發(fā)展中的意義；探索血管異常、代謝異常、局部免疫異常對神經(jīng)細胞微環(huán)境的生物學(xué)效應和相關(guān)調控機制；闡釋微環(huán)境改變在視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞損傷和修復中的作用機制，從而為臨床轉化提供新的診斷靶標與治療靶點(diǎn)。本項目的實(shí)施對促進(jìn)蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝生物學(xué)、免疫學(xué)、血管發(fā)育生物學(xué)、遺傳學(xué)與眼科學(xué)基礎和臨床研究的學(xué)科交叉，具有重要的意義。
一、科學(xué)目標
以我國臨床常見(jiàn)的神經(jīng)性視覺(jué)損傷疾病為主要研究對象，發(fā)現視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞損傷/死亡過(guò)程中有明確調控作用的上游關(guān)鍵分子靶點(diǎn)，研究神經(jīng)細胞生存微環(huán)境中關(guān)鍵致病因子在視覺(jué)損傷發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制；確定致病因子、相關(guān)代謝物、遺傳因素和細胞相互作用穩態(tài)失調在視網(wǎng)膜視神經(jīng)疾病中的作用與機制，解析微環(huán)境血管、代謝、局部免疫異常對視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞信號轉導與基因表達的調控功能，發(fā)現可能用于視網(wǎng)膜疾病臨床診斷的分子標記物；研究通過(guò)干細胞技術(shù)修復視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞損傷的可行性，明確干細胞及基因聯(lián)合治療對細胞移植后存活及功能的改善效果。這些研究將完善并發(fā)展視覺(jué)損傷/修復調控機制理論，提出保護和重建視功能的眼病治療新策略。
二、研究?jì)热?/span>
選擇我國常見(jiàn)高發(fā)的3～5種視網(wǎng)膜視神經(jīng)疾病為模型，開(kāi)展以下四方面的研究：
?。ㄒ唬┕庑盘柾窊p傷的關(guān)鍵調控機制研究。
以感光細胞死亡為核心病理環(huán)節，運用高通量代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)和生物信息學(xué)等方法，研究光信號轉導、視覺(jué)信息傳導/整合等環(huán)節的視通路損傷的分子機制。篩選調控感光細胞存活/死亡的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)及代謝物，解析其對感光細胞調控的分子機制和信號通路；以及明確神經(jīng)節細胞、視神經(jīng)等視覺(jué)信號通路損傷的關(guān)鍵致病因子。
?。ǘ┮暰W(wǎng)膜局部微環(huán)境穩態(tài)與神經(jīng)性視覺(jué)損傷機制研究。
研究構成神經(jīng)細胞生存微環(huán)境的關(guān)鍵因素在視覺(jué)損傷發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制。確定遺傳因素、局部代謝、免疫異常和細胞相互作用穩態(tài)失調對視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞信號轉導與基因表達的影響；研究視網(wǎng)膜營(yíng)養代謝功能異常導致神經(jīng)性視覺(jué)損傷的分子調控機制。此外，基于神經(jīng)營(yíng)養因子通路與視網(wǎng)膜局部炎癥免疫的交互作用，闡明神經(jīng)營(yíng)養因子在視網(wǎng)膜損傷中的保護機制，及其通過(guò)調節視網(wǎng)膜局部免疫微環(huán)境促進(jìn)視網(wǎng)膜修復的機制。
?。ㄈ┮暰W(wǎng)膜微血管異常與神經(jīng)性視覺(jué)損傷及修復的機制研究。
以多種眼病導致的眼內血管異常增生的原發(fā)性機制為切入點(diǎn)，研究血管異常致病因子對于視覺(jué)神經(jīng)細胞存活/死亡微環(huán)境的影響作用及其調控機制，局部免疫調控與病理性血管異常增生的相關(guān)性和調控機制，新生血管對抗VEGF藥物脫敏和耐受現象的核心機制等，進(jìn)一步尋找新的血管干預靶點(diǎn)。
?。ㄋ模┮暰W(wǎng)膜神經(jīng)損傷的修復與重建研究 。
結合iPS技術(shù)及CRISPR等基因編輯技術(shù)，開(kāi)展自體干細胞基因修復及視網(wǎng)膜細胞移植研究。評估對于視覺(jué)功能修復的安全性及有效性；采用光遺傳學(xué)技術(shù)、視覺(jué)假體等技術(shù)評估相關(guān)操作對視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的存活、眼血管新生的抑制、視網(wǎng)膜外屏障以及眼部炎癥反應等方面的影響，研究修復視覺(jué)功能的可行性。
三、申請注意事項
?。ㄒ唬┍局卮箜椖恳筢槍ι鲜鏊牟糠盅芯?jì)热?，分別設置4個(gè)課題。
?。ǘ┥暾垥?shū)的附注說(shuō)明選擇“神經(jīng)性視覺(jué)損傷與修復的機制研究”，申請代碼1選擇H12（以上選擇不準確或未選擇的項目申請不予受理）。
?。ㄈ┥暾埲松暾埖闹苯淤M用預算不得超過(guò)1530萬(wàn)元/項（含1530萬(wàn)元/項）。
?。ㄋ模┍卷椖坑舍t學(xué)科學(xué)部負責受理。 （本文轉載國自然基金委員會(huì )）
