圖. 人參皂苷Rg1調控Akt-FoxO1通路抑制胰高血糖素介導的肝糖異生
在國家自然科學(xué)基金項目（項目編號：81603353，91639115，81421005）等資助下，中國藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國家重點(diǎn)實(shí)驗室齊煉文課題組、李萍課題組、劉保林課題組等開(kāi)展合作研究，在人參皂苷改善肝糖異生機制方面取得新進(jìn)展。相關(guān)研究成果以“Ginsenoside Rg1 inhibits glucagon-induced hepatic gluconeogenesis through Akt-FoxO1 interaction”（人參皂苷Rg1調控Akt-FoxO1通路抑制胰高血糖素介導的肝糖異生）為題，于2017年9月20日在Theranostics（《診斷治療學(xué)》）上在線(xiàn)發(fā)表。
糖尿病是一種以血糖升高為主要特點(diǎn)的代謝紊亂性疾病，胰島素缺乏或胰島素抵抗是糖尿病的主要發(fā)病機制。胰島素調節餐后血糖，而空腹血糖的穩定主要依賴(lài)胰高血糖素調節，現已認識到胰高血糖素紊亂是糖尿病中空腹血糖升高的主要原因。臨床研究發(fā)現，糖尿病患者基礎或餐后胰高血糖素分泌異常升高，導致肝糖輸出增多。因此，發(fā)現干預胰高血糖素通路的藥物，對控制糖尿病患者空腹血糖升高十分重要。人參藥用歷史悠久，具有多種藥理活性，其抗糖尿病活性已被廣泛報導，機制研究多集中在胰島素信號通路的調節，而對胰高血糖素通路調節的研究較少。
人參皂苷Rg1是人參中含量最高的原人參三醇型皂苷。課題組利用高脂誘導的肥胖小鼠模型以及胰高血糖素肝糖異生小鼠模型，發(fā)現Rg1可以減輕高脂小鼠體重，降低空腹血糖，改善口服糖耐量與丙酮酸耐量，降低血清胰高血糖素含量。在機制上，Rg1可以促進(jìn)肝組織Akt的磷酸化并與核轉錄因子FoxO1直接結合，下調糖異生關(guān)鍵酶G6Pase和PEPCK的表達，降低肝糖產(chǎn)生。進(jìn)一步通過(guò)免疫共沉淀、激光共聚焦等方法，結合Akt siRNA、Akt抑制劑及活性位點(diǎn)突變，發(fā)現Rg1可以選擇性激活Akt Ser473位點(diǎn)，抑制FoxO1入核及轉錄活性，進(jìn)而降低肝糖輸出。
該研究發(fā)現人參皂苷Rg1通過(guò)調節Akt-FoxO1通路降低胰高血糖素介導的肝糖異生，為人參降糖作用研究闡明新機制，并為降糖藥物的發(fā)現提供新的干預通路?！?/span>
此外，課題組還發(fā)現人參皂苷可通過(guò)阻斷高脂引起的肝內琥珀酸堆積，降低cAMP的蓄積，從而有效對抗胰高血糖素反應，減少肝糖輸出（Diabetologia, 2017, Vol.60, P.1084）。
（本文轉載國自然基金委員會(huì )）
