乳腺癌易感基因（BReast CAncer susceptibility gene，BRCA）對DNA損傷修復至關(guān)重要。當BRCA遭遇突變，遺傳錯誤就會(huì )被復制下去，癌癥也隨之而來(lái)。當癌細胞的BRCA修復系統無(wú)法啟動(dòng)，細胞會(huì )轉向其他備用修復機制，這種生存模式是癌細胞逃避靶向藥物的基礎。

6月12日天普大學(xué)醫學(xué)院的科學(xué)家在《Cell Reports》發(fā)表最新文章，利用兩種靶向療法同時(shí)禁用至少兩種備用修復機制，這種減少可用備選修復途徑的策略，對確保殲滅所有癌細胞很有前途。

他們將這種策略命名為“雙重合成致死性（dual synthetic lethality）”，即使用兩種藥物同時(shí)靶向不同DNA修復途徑誘導癌細胞死亡。

“癌細胞有很多方法保護自己免于死亡，”微生物學(xué)和免疫性教授、文章通訊作者Tomasz Skorski說(shuō)。

攜帶BRCA缺陷突變的腫瘤細胞常常依賴(lài)PARP1介導的DNA修復。臨床上，PARP1抑制劑可顯著(zhù)改善遺傳性BRCA突變癌癥患者的無(wú)進(jìn)展生存期。

然而，隨著(zhù)時(shí)間的推移，PARP1抑制的有效性逐漸下降，癌癥就會(huì )復發(fā)。Skorski博士說(shuō)，瞄準一個(gè)途徑是不夠的?！澳[瘤細胞最終通過(guò)激活另一個(gè)BRCA介導的備份修復途徑逃逸PARP1抑制，”他說(shuō)?！拔覀円郧暗难芯勘砻?，RAD52依賴(lài)通路是一條潛在的逃逸途徑。因此，我們嘗試觀(guān)察同時(shí)抑制PARP1和RAD52是否可以觸發(fā)更有效的致死?！?/span>

Skorski課題組先利用BRCA缺陷實(shí)體瘤和白血病細胞系檢驗了他們的想法。聯(lián)合使用PARP抑制藥物“奧拉帕尼（olaparib）”和一種實(shí)驗性RAD52抑制劑增強了合成致死作用。對所有腫瘤類(lèi)型，雙重治療能徹底根除BRCA缺陷的腫瘤細胞。

隨后，再利用BRCA缺陷人源腫瘤異種移植小鼠模型（乳腺癌和急、慢性髓性白血?。┰囼?，雙重抑制對小鼠體內腫瘤產(chǎn)生了顯著(zhù)影響，比單獨使用任一藥劑的殺傷效果更強。

重要的是，無(wú)論體內還是體外BRCA活性正常的細胞都不受雙重治療影響。正常細胞繼續使用BRCA介導的途徑作為主要DNA修復途徑，對PARP1和RAD52幾乎不存在依賴(lài)性。這一點(diǎn)有助于降低患者在靶向治療期間的副作用。

這項研究為開(kāi)發(fā)潛在的抑制RAD52臨床藥物提供了實(shí)驗基礎。近期，Skorski團隊計劃繼續研究腫瘤細胞賴(lài)以生存的備用DNA修復途徑（正常細胞不需要備用途徑）?！拔覀兊闹饕繕酥皇菍ふ覛⑺腊┘毎念~外靶點(diǎn)，而不增加治療毒性?！?br />