普林斯頓大學(xué)(Princeton University)的研究人員開(kāi)發(fā)了一種系統的方法，用于評估我們腸道微生物群落如何以化學(xué)方式轉化或代謝口服藥物，從而影響其安全性和有效性。

　　新的方法提供了腸道細菌如何代謝藥物的更完整的圖像，并可能有助于開(kāi)發(fā)更有效、副作用更少、個(gè)性化的藥物。

　　之前的研究已經(jīng)考察了單一種類(lèi)的腸道細菌是如何代謝口服藥物的。新的框架可以一次性評估一個(gè)人的整個(gè)腸道微生物群落。

　　分子生物學(xué)助理教授Mohamed S. Donia說(shuō)："基本上，我們不會(huì )逃避微生物群的復雜性，而是欣然接受它。這種方法允許我們獲得微生物對藥物代謝的整體和更現實(shí)的看法。"

　　研究小組用這種方法來(lái)評估腸道微生物對市場(chǎng)上數百種常見(jiàn)藥物的影響。腸道是藥丸和液體藥物被人體吸收的主要部位。

　　研究人員發(fā)現了57種腸道細菌可以改變現有的口服藥物。其中80%以前沒(méi)有報道過(guò)，這強調了該方法揭示未知藥物-微生物組相互作用的潛力。

　　這些改變包括將藥物轉化為不活躍狀態(tài)(會(huì )降低藥效)，到將藥物轉化為有毒的形式(可能會(huì )引起副作用)。

　　該框架可以通過(guò)在開(kāi)發(fā)早期識別潛在的藥物-微生物組相互作用來(lái)幫助藥物發(fā)現，告知配方的改變。這種方法還可以幫助在臨床試驗中更好地分析被測試藥物的毒性和療效。

　　腸道是數百種細菌的家園。這些社區的組成--細菌種類(lèi)以及每種細菌的數量--因人而異。

　　Donia說(shuō)："這種人與人之間的差異強調了為什么研究單一的細菌種類(lèi)使得個(gè)體之間無(wú)法比較微生物組的藥物代謝。我們需要研究整個(gè)腸道微生物群落。"

　　研究人員發(fā)現，有些人體內的微生物群對給定的藥物幾乎沒(méi)有影響，而另一些人體內的微生物群卻有顯著(zhù)的影響，這說(shuō)明了細菌群落--而不僅僅是單一物種--對藥物代謝的重要性。

　　"每個(gè)人的微生物群都是獨特的，我們可以在我們的研究中看到這一點(diǎn)，"醫學(xué)博士Bahar Javdan說(shuō)。他是一名分子生物學(xué)研究生，也是這項研究的共同第一作者。"我們觀(guān)察了三大類(lèi)藥物--在我們的研究中，所有微生物群落都能持續代謝的藥物，被某些微生物和不被其他微生物代謝的藥物，以及不受任何微生物衍生代謝影響的藥物。"

　　這種方法對于個(gè)性化治療每個(gè)病人的微生物群是有價(jià)值的。例如，該框架可以幫助預測某種藥物的行為，并在預測到不良效果時(shí)建議改變治療策略。

　　"這是一個(gè)醫學(xué)和生態(tài)相沖突的案例，"Jaime Lopez說(shuō)。她是Lewis-Sigler綜合基因組學(xué)研究所的研究生，也是這項研究的第一作者之一，對數據進(jìn)行了計算和定量分析。"這些微生物群落中的細菌幫助彼此生存，并影響彼此的酶譜。如果你不在微生物群體中研究它，你永遠不會(huì )捕捉到這一點(diǎn)。"

　　該框架包括四個(gè)步驟，系統評估腸道微生物對藥物的作用。

　　首先，研究人員從匿名捐贈者那里收集了21份糞便樣本，并將每個(gè)捐贈者體內的細菌種類(lèi)進(jìn)行了分類(lèi)。他們發(fā)現，每個(gè)捐贈者的腸道內都生活著(zhù)一個(gè)獨特的微生物群落，而這些個(gè)性化的群落中的大多數可以在他們開(kāi)發(fā)的實(shí)驗室培養系統中生長(cháng)。

　　接下來(lái)，他們測試了575種FDA批準的藥物，看它們是否被21種培養菌群中的一種進(jìn)行了化學(xué)修飾，然后用所有培養菌群測試了一部分藥物。在這里，他們發(fā)現了以前從未報道過(guò)的微生物衍生代謝物，以及在人類(lèi)身上報道過(guò)的與副作用有關(guān)但其來(lái)源未知的代謝物。他們發(fā)現，在某些情況下，供體的微生物群對藥物產(chǎn)生了相同的反應，而在其他情況下，只有一部分微生物群產(chǎn)生了相同的反應。

　　然后，他們研究了一些改良藥物被培養的微生物改變的機制。為了準確地理解轉化是如何發(fā)生的，他們追蹤化學(xué)轉化的來(lái)源以及特定的細菌種類(lèi)和這些細菌中的特定基因。他們還表明，以這種方式發(fā)現的微生物衍生的代謝反應可以在小鼠模型中重現，這是將這種方法用于人類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)的第一步。