生命的奧秘在于一個(gè)受精卵如何發(fā)育成復雜的生物體。這個(gè)過(guò)程中，能夠無(wú)限增殖和分化的干細胞扮演著(zhù)極其重要的角色，可以說(shuō)，干細胞是人類(lèi)生命的起源。60余年來(lái)，科學(xué)家們對干細胞的研究從未停步。這個(gè)領(lǐng)域的研究成果，曾位列《時(shí)代周刊》“20世紀末世界十大科技成就”之首，也曾在2012年摘得諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎的桂冠。

　　時(shí)至今日，干細胞療法依然備受關(guān)注，新銳公司層出不窮，大型醫藥公司如拜耳（Bayer）、諾和諾德（Novo Nordisk）、武田（Takeda）等也紛紛涉足這一技術(shù)的開(kāi)發(fā)和臨床應用。今日，我們將帶領(lǐng)讀者了解干細胞及其背后的療法究竟有多大的潛力。

　　60余年過(guò)去，新一代療法已興起

　　干細胞（stem cell）的發(fā)現可以追溯至上世紀60年代。這是一類(lèi)具有無(wú)限的或者永生的自我更新能力的細胞，能夠產(chǎn)生至少一種類(lèi)型的、高度分化的子代細胞。這種特點(diǎn)為它在醫學(xué)領(lǐng)域的應用打開(kāi)了廣闊的前景。

　　隨著(zhù)人類(lèi)的不斷研究和探索，在全球范圍內，除了干細胞移植，已有十余款第一代干細胞治療產(chǎn)品被批準應用于臨床。比如，FCB-Pharmicell公司的HeartiCellgram-AMI，于2011年在韓國被批準用于治療急性心肌梗死；Osiris公司開(kāi)發(fā)的Prochymal，于2012年在加拿大被批準用于治療兒童移植物抗宿主?。℅VHD）。

　　根據《自然》雜志子刊Nature reviews drug discovery今年5月刊登的一篇綜述，目前基于基因和細胞改造的新一代干細胞療法正在興起。這些療法有望提高干細胞療法的有效性和特異性，并能夠將治療的疾病范圍擴大至更廣泛的領(lǐng)域。

　　三大應用前景

　　目前，干細胞用于疾病治療的應用前景主要包括以下幾個(gè)方面：

　　一是用于開(kāi)發(fā)細胞療法。其中，造血干細胞移植（又稱(chēng)骨髓移植）是目前最為成熟的干細胞療法之一，它通過(guò)靜脈輸注造血干、祖細胞，重建患者正常造血與免疫系統。目前，該療法已在多個(gè)國家被批準用于治療白血病等惡性血液性疾病。

　　在最新開(kāi)發(fā)的干細胞療法中，利用誘導性多能干細胞（ipsC）開(kāi)發(fā)“通用型”細胞療法的做法受到廣泛關(guān)注。這類(lèi)療法可以將干細胞誘導分化成特定組織細胞，治療的疾病范圍非常廣泛，比如炎癥、自身免疫疾病、心衰、腦卒中等。目前，拜耳、武田等公司均在推動(dòng)這類(lèi)產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)。另外，通過(guò)設計可以將干細胞用于組織修復、遺傳類(lèi)疾病等。

　　二是作為基因治療的載體。比如由Orchard公司開(kāi)發(fā)的造血干細胞基因療法OTL-101，它從患者體內分離出造血干細胞，通過(guò)慢病毒載體引入表達腺苷脫氨酶的ADA基因，然后將其回輸至患者體內。該療法在治療腺苷脫氨酶缺乏癥導致的嚴重聯(lián)合免疫缺陷患者的注冊性試驗已取得積極結果，20例受試者在接受治療的兩年之后仍然維持100%的總生存率。

　　三是用于組織/器官替代治療。這是再生醫學(xué)的范疇，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是利用干細胞技術(shù)將人體“不健康”的部位重新替換。目前，這一領(lǐng)域已經(jīng)在早期研究中也取得了重要進(jìn)展。比如，利用干細胞再生心肌，有望幫助修復受傷的心臟；用于制造人類(lèi)皮膚，有望為那些受脫發(fā)、疤痕或遺傳性皮膚病之苦的人帶來(lái)革命性的治療；它甚至還有促進(jìn)腦組織再生的潛力，有望幫助缺血性卒中或腦震蕩等腦損傷患者恢復有關(guān)功能。

　　值得注意的是，除了干細胞移植外，目前正在中國開(kāi)發(fā)的干細胞療法，均屬于臨床試驗的范疇。

　　全球性大藥企紛紛涉足

　　干細胞在疾病治療領(lǐng)域的廣闊前景，除了受到資本青睞外，多個(gè)國家監管部門(mén)也相繼出臺相關(guān)政策推動(dòng)這一技術(shù)的開(kāi)發(fā)進(jìn)展。這種背景下，包括諾和諾德、拜耳、武田等多家全球性大藥企相繼涉足這一領(lǐng)域。

　　諾和諾德：該公司專(zhuān)注于多能干細胞向產(chǎn)生胰島素的β細胞分化的深入研究已有20余年，并實(shí)現了臨床前概念驗證，并通過(guò)合作開(kāi)始開(kāi)發(fā)可用于帕金森病的干細胞療法。2018年，諾和諾德宣布與美國加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）達成獨家合作，開(kāi)發(fā)干細胞療法以治療1型糖尿病及其它嚴重慢性病?；趨f(xié)議，諾和諾德獲得一項技術(shù)授權，可以生產(chǎn)遵守良好生產(chǎn)規范（GMP）的人胚胎干細胞（hESC）系列產(chǎn)品，并有權將這些產(chǎn)品進(jìn)一步開(kāi)發(fā)為未來(lái)的再生醫學(xué)療法。

　　拜耳：2019年，拜耳收購專(zhuān)注利用iPSC平臺研發(fā)干細胞療法的BlueRock公司，從而建立其細胞療法管線(xiàn)。BlueRock公司的ipsC技術(shù)平臺可以通過(guò)重新編碼人體健康的皮膚細胞、血細胞或者其它細胞，使之分化為神經(jīng)細胞、肝細胞等任何需要再生的細胞。

　　武田：2019年，武田與京都大學(xué)（Kyoto University）宣布，一款利用“誘導多能干細胞技術(shù)”開(kāi)發(fā)的CAR-T療法已由學(xué)術(shù)界走向產(chǎn)業(yè)界，交由武田進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)。這款療法使用一種誘導多能干細胞庫，來(lái)創(chuàng )造“通用”的CAR-T療法，可根據不同病人的臨床需求進(jìn)行微調。它有望通過(guò)一個(gè)主要的細胞庫，產(chǎn)生大量的同源細胞進(jìn)行治療。

　　新一代干細胞療法研發(fā)者

　　除了全球知名的大型醫藥公司，也有不少新銳公司紛紛瞄準干細胞療法這一領(lǐng)域，以前沿技術(shù)開(kāi)發(fā)新一代干細胞療法。以下僅展示一部分創(chuàng )新公司在這一領(lǐng)域的進(jìn)展，供讀者了解。

　　艾爾普再生醫學(xué)：成立于2016年，是一家以ipsC技術(shù)為核心，專(zhuān)注于藥物無(wú)法治療的退行性及功能損傷性疾病，進(jìn)行細胞治療產(chǎn)品研發(fā)和商業(yè)化應用的中國生物科技公司。目前已建立相關(guān)產(chǎn)品線(xiàn)，目標適應癥包括缺血性心力衰竭、擴張性心肌病、中風(fēng)、小兒腦癱、帕金森綜合癥等。據悉，該公司與多家科研單位合作，目前已經(jīng)成功建立了包括ALS在內的90多條ipsC細胞系。

　　霍德生物：由美國約翰霍普金斯大學(xué)的神經(jīng)及干細胞科學(xué)家聯(lián)合于2017年1月在杭州創(chuàng )立。依托其在人ipsCs/ESCs的神經(jīng)分化及細胞工程等方面的優(yōu)勢，2018年，該公司完成數千萬(wàn)元的A輪融資。根據該公司官網(wǎng)，目前已有3款產(chǎn)品正在開(kāi)發(fā)中，均處于臨床前階段，擬開(kāi)發(fā)適應癥包括：脊髓損傷、腦卒中、顱腦損傷、自閉癥等。

　　Fate Therapeutics：成立于2007年，是一家專(zhuān)注于癌癥免疫療法的公司。據悉，該公司開(kāi)發(fā)“即用型”CAR-T療法的策略，是通過(guò)對iPSC進(jìn)行基因工程改造，篩選并保存能夠擴增并且可以分化為T(mén)細胞和NK細胞的iPSC細胞系。今年4月，該公司與楊森（Janssen）達成全球合作，以利用其ipsC平臺和楊森專(zhuān)有的抗原結合結構域，開(kāi)發(fā)新型CAR-NK和CAR-T細胞候選產(chǎn)品。

　　Gamida Cell：是一家位于以色列的，專(zhuān)注于癌癥和罕見(jiàn)遺傳病的免疫療法公司。該公司擁有獨家NAM技術(shù)，利用小分子NAM（煙酰胺）的表觀(guān)調控功能，在保留細胞特征和功能的同時(shí)，改善它們體外培養的擴增效果。今年5月，該公司宣布其臍帶血干細胞療法omidubicel達到3期試驗終點(diǎn)，用于治療需要接受骨髓移植的高危惡性血液癌癥患者。這是首款獲得美國FDA突破性療法認定的骨髓移植產(chǎn)品，也已在美國和歐盟獲得孤兒藥資格。

　　Mogrify公司：2016年成立于劍橋科學(xué)園的Mogrify公司，致力于系統化開(kāi)發(fā)再生醫學(xué)等領(lǐng)域的新型細胞療法。該公司已建立專(zhuān)有的ipsCs和胚胎干細胞（ESCs）技術(shù)，能夠將任何人類(lèi)細胞類(lèi)型轉變?yōu)槿魏纹渌祟?lèi)細胞類(lèi)型。2019年10月，該公司完成首筆1600萬(wàn)美元的A輪融資。今年4月，該公司與Sangamo Therapeutics達成合作，將結合干細胞與鋅指蛋白基因工程技術(shù)開(kāi)發(fā)即用型CAR-Treg療法，用于治療炎癥和自身免疫性疾病。

　　Notch Therapeutics：由多倫多大學(xué)的兩位在iPSC 和T細胞分化方面的領(lǐng)軍人物Juan Carlos Zú？iga-Pflücker博士和Peter Zandstra博士共同創(chuàng )立。該公司建立的ETN平臺通過(guò)構建模擬胸腺微環(huán)境的細胞培養環(huán)境，讓iPSCs分化成為成熟而且功能正常的免疫細胞。該平臺可將ipsCs大批量擴增，并分化為具有高度一致性，可接受基因工程改造的免疫治療細胞。

　　Allogene Therapeutic：成立于2018年的Allogene公司，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)同種異體CAR-T療法。該公司創(chuàng )始人是Arie Belldegrun博士和David Chang博士。此前該公司已與輝瑞（Pfizer）、Cellectis及Servier多家知名生物醫藥公司達成合作。去年11月，Allogene公司與Notch公司達成合作，以聯(lián)合開(kāi)發(fā)新一代即用型CAR-T療法，該療法來(lái)源于ipsC，可用于治療多發(fā)性骨髓瘤、白血病以及非霍奇金淋巴瘤等血液癌癥。

　　結語(yǔ)

　　近期，一些正在開(kāi)發(fā)的細胞療法相繼在臨床后期取得積極結果，這給行業(yè)增添了一份信心。其中，Mesoblast公司異基因間充質(zhì)干細胞候選產(chǎn)品remestemcel-L已于今年4月在美國提交生物制品許可申請（BLA），Gamida Cell公司臍帶血干細胞療法omidubicel治療高危惡性血液癌癥患者的3期臨床，也于今年5月獲得積極結果。

　　盡管干細胞療法仍然面臨不少挑戰，但我們相信隨著(zhù)新一代干細胞療法離臨床應用越接近，科學(xué)家們對需要解決的挑戰的認知就越清晰。我們期待這些新型干細胞療法能改變病患的治療，讓他們的疾病能更好地得到控制。