在遭受創(chuàng )傷、中風(fēng)或帕金森病等退行性疾病的損傷后，成熟的大腦在自我修復方面表現得非常糟糕。具有無(wú)限適應性的干細胞為更好的神經(jīng)修復提供了希望。但是，大腦精確調整的復雜性阻礙了臨床治療的開(kāi)發(fā)。

　　在一項旨在克服這些障礙的新研究中，來(lái)自美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校、中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心、中國科學(xué)院大學(xué)、上海腦科學(xué)與類(lèi)腦研究中心和杜克-新加坡國立大學(xué)醫學(xué)院的研究人員在帕金森病的小鼠模型中展示了一種用于概念驗證的干細胞療法。他們發(fā)現，由人胚胎干細胞（ESC）產(chǎn)生的神經(jīng)元可以很好地整合到大腦的正確區域，與內源性的神經(jīng)元建立連接，并恢復這些小鼠的運動(dòng)功能。相關(guān)研究結果于2020年9月22日在線(xiàn)發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為“Human Stem Cell-Derived Neurons Repair Circuits and Restore Neural Function”。

　　關(guān)鍵在于身份。通過(guò)仔細追蹤移植的干細胞的命運，這些作者發(fā)現這些細胞的身份---在帕金森病中指的是產(chǎn)多巴胺神經(jīng)元（即產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，也稱(chēng)為多巴胺能神經(jīng)元）---決定了它們產(chǎn)生的連接和功能。

　　隨著(zhù)越來(lái)越多的方法利用干細胞產(chǎn)生幾十種獨特的神經(jīng)元，這項研究提示著(zhù)神經(jīng)干細胞治療是一個(gè)現實(shí)的目標。然而，要將小鼠的研究結果轉移到人類(lèi)，還需要開(kāi)展更多的研究。

　　威斯康星大學(xué)麥迪遜分校神經(jīng)科學(xué)家Su-Chun Zhang說(shuō)，“我們的大腦由特定位置的非常專(zhuān)業(yè)的神經(jīng)細胞以如此精確的方式連接在一起，因此我們可以從事所有復雜的行為。這一切都取決于由特定細胞類(lèi)型連接在一起而形成的神經(jīng)回路。神經(jīng)損傷通常會(huì )影響特定的大腦區域或特定的細胞類(lèi)型，從而破壞神經(jīng)回路。為了治療這些疾病，我們必須恢復這些神經(jīng)回路?！?/span>

　　為了修復帕金森病小鼠模型中的這些神經(jīng)回路，這些作者首先誘導人ESC分化成產(chǎn)多巴胺神經(jīng)元，這是因為產(chǎn)多巴胺神經(jīng)元在帕金森病中死亡了。他們將這些新產(chǎn)生的神經(jīng)元移植到這些小鼠的中腦，這是受帕金森病退化影響最大的大腦區域。

　　幾個(gè)月后，在這些新產(chǎn)生的神經(jīng)元有時(shí)間整合到大腦中后，這些小鼠的運動(dòng)技能有所改善。通過(guò)仔細觀(guān)察，Zhang及其研究團隊能夠觀(guān)察到，這些移植的神經(jīng)元延伸了很長(cháng)距離，與大腦的運動(dòng)控制區域連接在一起。它們還與大腦的調節區域建立了連接，這些區域會(huì )輸入新的神經(jīng)元，可阻止它們受到過(guò)度刺激。

　　這兩組由移植的神經(jīng)元輸入和輸出的連接，都類(lèi)似于內源性神經(jīng)元建立的神經(jīng)回路。只有產(chǎn)多巴胺神經(jīng)元才真正如此。利用產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的不參與帕金森病產(chǎn)生的神經(jīng)元開(kāi)展類(lèi)似實(shí)驗，結果表明移植這些產(chǎn)生谷氨酸的神經(jīng)元不會(huì )修復這些小鼠的運動(dòng)回路，這揭示了神經(jīng)元身份對修復損傷的重要性。

　　為了最終確認這些移植的產(chǎn)多巴胺神經(jīng)元已經(jīng)修復了帕金森病中受損的神經(jīng)回路，這些研究人員在人胚胎干細胞中插入了基因開(kāi)啟和關(guān)閉開(kāi)關(guān)。當這些細胞在飲食中暴露于專(zhuān)門(mén)的設計藥物或通過(guò)注射藥物時(shí)，這些開(kāi)啟和關(guān)閉開(kāi)關(guān)會(huì )將這些細胞的活性調高或調低。

　　當這些干細胞被關(guān)閉時(shí)，這些小鼠的運動(dòng)改善消失了，這表明這些干細胞對恢復帕金森病中受損的大腦至關(guān)重要。這項新的研究還表明，這種基因開(kāi)關(guān)技術(shù)可用于微調移植細胞的活性，以?xún)?yōu)化治療。

　　Zhang的研究團隊和其他研究人員多年來(lái)一直在開(kāi)發(fā)將干細胞轉化為大腦內多種不同類(lèi)型神經(jīng)元的方法。每種神經(jīng)系統疾病或損傷都需要自己專(zhuān)門(mén)的神經(jīng)細胞來(lái)治療，但治療方案可能大致相似。Zhang說(shuō)，“我們用帕金森病作為模型，但對于許多不同的神經(jīng)系統疾病來(lái)說(shuō)，原理是一樣的?！?/span>

　　這項研究對Zhang來(lái)說(shuō)具有個(gè)人意義。作為一名醫生和科學(xué)家，他經(jīng)常會(huì )收到一些家庭的來(lái)信，他們迫切希望得到治療神經(jīng)系統疾病或腦外傷的幫助。這也是他能感同身受的經(jīng)歷。6年前，Zhang在一次自行車(chē)事故中，頸部骨折。當他在醫院醒來(lái)時(shí)，他半身癱瘓，他首先想到的是干細胞---他已經(jīng)研究了多年---如何可能協(xié)助他康復。

　　如今，經(jīng)過(guò)多年的物理治療后，Zhang仍然相信正確的干細胞治療方法在未來(lái)可能幫助像他這樣的人和他聽(tīng)到的家庭。

　　為此，Zhang團隊目前正在靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物身上測試類(lèi)似的治療方法，這是邁向人體臨床試驗的一步。他說(shuō)，“希望是有的，但我們需要一步一步來(lái)?！?/span>