一項小鼠研究發(fā)現，僅基因甲基化的改變可觸發(fā)癌癥。在小鼠干細胞中，得克薩斯州休斯敦貝勒醫學(xué)院的研究人員介紹，將一個(gè)被甲基化(導致基因沉默的一種化學(xué)修飾)的基因片段插入小鼠的基因組中，名為p16基因的上游(通常調節細胞分裂)。該轉基因片段是由來(lái)自于人類(lèi)基因組的序列組成的，先前的研究已經(jīng)表明，這個(gè)基因片段與人類(lèi)發(fā)育期間的啟動(dòng)子甲基化和基因沉默有關(guān)。

　　現在，貝勒醫學(xué)院的Lanlan Shen和她的同事們已經(jīng)表明，在插入該甲基化片段的小鼠中，由27%的小鼠患了肺癌，白血病或肉瘤，而野生型對照組沒(méi)有產(chǎn)生腫瘤。5%繼承了轉基因的一個(gè)副本和野生型的一個(gè)副本的小鼠也形成腫瘤。

　　“多年來(lái)，我們一直非常確信，DNA甲基化的變化和表觀(guān)遺傳沉默能夠觸發(fā)人類(lèi)癌癥，而且已經(jīng)出現了很多支持該觀(guān)點(diǎn)的觀(guān)察，” 密歇根州的溫安洛研究所癌癥表觀(guān)基因組學(xué)實(shí)驗室負責人和研究主任彼得·瓊斯(沒(méi)有參與這項研究)，告訴the scientist?！拔艺J為這篇文章的聰明之處是，在小鼠模型系統中，P16基因有選擇地沉默腫瘤抑制基因，然后這些小鼠發(fā)展為癌癥。這表明，表觀(guān)遺傳沉默可直接導致癌癥的形成?！?/span>

　　“有一些證據表明，表觀(guān)遺傳在癌癥中起重要作用，包括了這樣一個(gè)事實(shí)，所有的癌癥顯示了表觀(guān)遺傳變化，以及大多數癌癥的突變影響表觀(guān)基因組，”約翰霍普金斯大學(xué)醫學(xué)院的表觀(guān)遺傳學(xué)中心安德魯·范伯格說(shuō)。范伯格補充道，雖然這項研究并不是第一個(gè)表明僅僅表觀(guān)遺傳變化就可能導致癌癥發(fā)生的。但“增加了一個(gè)更有價(jià)值的圖像大局”。

　　在這十年來(lái)，表觀(guān)遺傳變化和癌癥之間關(guān)聯(lián)的已知數量一直在增長(cháng)。異常甲基化可在大多數癌癥中找到，以及添加甲基基團到DNA上的酶突變與一些癌癥類(lèi)型有關(guān)。Shen說(shuō)，在大多數的人類(lèi)癌癥中， p16基因的啟動(dòng)子含有甲基化的胞嘧啶殘基。然而，仍然不清楚的是，p16基因甲基化與基因沉默是否為癌癥的一個(gè)原因或后果。

　　在小鼠胚胎干細胞中，研究人員通過(guò)與對照組比較發(fā)現，甲基化誘導轉基因構建體上調p16基因啟動(dòng)子和下調P16轉錄。對照組和實(shí)驗組之間甲基化的差異出現干細胞分化后，Shen說(shuō)，這與預期的相同，因為轉基因序列能夠調控人類(lèi)發(fā)育期間的甲基化。

　　此外，與對照組的小鼠相比，天生的甲基化誘導轉基因小鼠模型發(fā)展出更多的腫瘤和更短的壽命，除了證明p16基因啟動(dòng)子甲基化和基因沉默。

　　“這是首次證明了基因啟動(dòng)子甲基化實(shí)際上可以導致癌癥，”??Shen說(shuō)。

　　然而，愛(ài)丁堡大學(xué)研究發(fā)育和疾病的表觀(guān)遺傳的理查德·米漢辯稱(chēng)，該文章并不直接表現出原因和效果。米漢說(shuō)，這項研究并沒(méi)有明確表明，改變甲基化，而不是轉錄抑制的一些其他手段也與轉基因引發(fā)的基因沉默有關(guān)。

　　當被問(wèn)及結果是否表明，甲基化，而不是轉基因插入的一些其他影響觸發(fā)癌癥，瓊斯說(shuō)：“使用一個(gè)吸引甲基的序列的想法表明，這會(huì )導致腫瘤發(fā)生的增加，我認為，這是一個(gè)非常確鑿的證據?！?/span>

　　“這是一篇非常高明的文章，” 瓊斯補充說(shuō)?！拔艺J為這個(gè)研究結果非常干凈利落。一個(gè)已知的基因被甲基化，” 瓊斯說(shuō)，指的是P16?！耙阎谆茉缇桶l(fā)生在癌癥過(guò)程中。在試管中，[我的實(shí)驗室里] 直接顯示出這個(gè)特定區域的甲基化沉默的基因，所以我認為所有的點(diǎn)都已連接，可以這么說(shuō)，這是蛋糕頂部的最后一個(gè)櫻桃，如此顯示因果關(guān)系?！?/span>

　　“這當然表明，基因的甲基化，以及基因缺失的這種方式，在放縱癌癥或建立一些早期的變化中有著(zhù)重要作用，” 約翰霍普金斯大學(xué)醫學(xué)院悉尼金梅爾綜合癌癥中心副主任Stephen Baylin說(shuō)。Baylin指出，其他的突變也可能導致腫瘤的發(fā)生。

　　Shen說(shuō)，她希望她的團隊的結果能夠指出未來(lái)的治療方式?，F在，啟動(dòng)子甲基化已被證明會(huì )導致癌癥，Shen樂(lè )觀(guān)地認為，使用可在市場(chǎng)上買(mǎi)到的去甲基化劑逆轉甲基化，可能是未來(lái)治療癌癥方法的一個(gè)機制。