簡(jiǎn)介：眼睛的病理學(xué)通常根據受累區域分為不同的類(lèi)別：眼表疾病、前后部疾病。白內障、年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）、青光眼、老花眼、干眼癥（DED）、眼過(guò)敏等多種疾病可導致視力損害和失明。眼部病理學(xué)在多種系統性疾病中也是常見(jiàn)的發(fā)現，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、干燥綜合征（SS）、移植物抗宿主病以及糖尿病和高血壓等慢性疾病。制定眼部疾病的治療策略需要深入了解該疾病的病因、該病的分子和解剖致病機制及自然史。在小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、狗和靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型中模擬人類(lèi)疾病，對于我們了解幾種人類(lèi)眼部疾病以及開(kāi)發(fā)新型藥物、藥物輸送策略和提高眼科診斷技術(shù)至關(guān)重要。本綜述重點(diǎn)總結了最常見(jiàn)眼部疾?。ㄑ圻^(guò)敏、DED、青光眼、老花眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）和AMD）新療法發(fā)展的關(guān)鍵模型。本文還討論了這些模型在眼科藥理學(xué)中的應用以及對人類(lèi)疾病的轉化潛力。我們的目的不是提供這些眼科疾病的所有臨床前模型的完整清單。相反，我們將重點(diǎn)放在用于在進(jìn)入臨床前建立臨床前POC的關(guān)鍵體內模型上，重點(diǎn)放在已證明臨床療效的藥物上。通過(guò)審查監管文件（如新藥申請、保密協(xié)議）、會(huì )議摘要、專(zhuān)利出版物、完整性實(shí)驗模型知識領(lǐng)域和出版的文獻中提供的信息，對藥物及其臨床前POC模型進(jìn)行了整理。盡管這些動(dòng)物模型中有許多模擬了眼部疾病的各個(gè)方面，但沒(méi)有一個(gè)模型能完全反映人類(lèi)疾病的復雜性。因此，通常需要同一疾病的多個(gè)模型來(lái)概括人類(lèi)病理學(xué)的不同方面。最后，我們概述了當前臨床前模型和終點(diǎn)中的幾個(gè)差距，這些差距應在未來(lái)新療法的發(fā)展中加以考慮，以滿(mǎn)足未滿(mǎn)足的患者需求。

　　眼表疾?。?/span>眼表是一個(gè)復雜的組織系統，協(xié)調一致，以獲得穩定的淚膜，并有助于視力。淚腺和淚囊腺、分泌粘液的杯狀細胞和神經(jīng)系統是淚腺功能單元的關(guān)鍵組成部分，有助于維持穩定的淚膜。此外，上皮細胞和潛在淋巴相關(guān)組織提供粘膜屏障，以防止刺激物和病原體進(jìn)入人體。眼表易受環(huán)境損害，當該組織成分受損時(shí)，可繼發(fā)輕度至重度疾病。最常見(jiàn)的眼表疾病包括干眼癥（DED）、眼瞼炎、眼瞼腺功能障礙（MGD）和眼過(guò)敏?；颊呖赡軙?huì )出現眼干燥、瘙癢、光敏性和異物感，在許多情況下，這是幾種眼表疾病的共同癥狀。疾病進(jìn)展需要藥物干預，如抗DED和眼過(guò)敏的抗炎藥，以及治療眼瞼炎的抗生素。盡管許多患者對藥物治療有反應，但仍有大量患者對藥物治療無(wú)反應或不能耐受與藥物治療相關(guān)的副作用。為了有效治療，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多種模擬多組織異質(zhì)病理的體內模型。在這部分綜述中重點(diǎn)介紹了用于藥物開(kāi)發(fā)的眼過(guò)敏、干眼綜合征（缺水和蒸發(fā)）和眼痛的動(dòng)物模型。我們將不討論眼部感染或眼部傷口愈合的臨床前模型，因為它們已在其他地方進(jìn)行了綜述。

　　眼部炎癥：眼部過(guò)敏和干眼癥  炎癥在包括DED、SS和眼過(guò)敏在內的多種眼表疾病的病理學(xué)中起著(zhù)關(guān)鍵作用，因此理想的藥物候選包括抗炎或免疫調節分子。多種臨床前眼部模型已被用來(lái)驗證藥物的抗炎特性，因為一個(gè)模型可能不能代表病理學(xué)的所有方面。下面討論的是用于眼過(guò)敏和DED藥物開(kāi)發(fā)的臨床前模型。文獻中已經(jīng)報道了多個(gè)SS模型。

　　眼過(guò)敏：眼過(guò)敏（過(guò)敏性結膜炎）是一種影響結膜、眼瞼和/或角膜的過(guò)敏性疾病，在美國患病率高達20%。亞型間有強烈的臨床癥狀和體征，如流淚、化療、粘液分泌和瘙癢，而嚴重過(guò)敏可能涉及角膜炎和角膜潰瘍。眼部過(guò)敏反應是由IgE介導的反應引起的，導致肥大細胞脫粒的因素驅動(dòng)標志和癥狀。這種早期反應在1小時(shí)內達到峰值，4-6小時(shí)后可能導致晚期反應，包括嗜酸性粒細胞和中性粒細胞的涌入。雖然輕微的眼過(guò)敏通常是自愈性的，不影響視力，但VKC和AKC中T細胞和嗜酸性粒細胞介導的免疫病理學(xué)升高與慢性疾病有關(guān)，可導致視力受損。治療包括識別和避免過(guò)敏原，而藥物治療方案主要包括抗組胺藥和肥大細胞穩定劑局部/全身藥物，局部類(lèi)固醇可用于嚴重疾病狀態(tài)。下一代抗炎藥的選擇旨在延長(cháng)抗組胺藥的藥效，并限制治療標準的抗炎藥（如類(lèi)固醇）的藥物副作用，類(lèi)固醇已知可誘發(fā)青光眼。

　　過(guò)敏療法：一些嚙齒動(dòng)物、兔子和狗的臨床前模型已經(jīng)被描述，這些模型描述了過(guò)敏反應階段和眼過(guò)敏疾病的嚴重程度。針對組胺H1受體和/或肥大細胞穩定或其他免疫調節機制的快速抗炎藥的主要藥效學(xué)活性已通過(guò)組胺治療、化合物48/80治療和抗原激發(fā)誘導模型得到支持。被動(dòng)抗卵白蛋白治療介導的過(guò)敏反應可增加血管通透性。同樣，組胺局部眼科治療誘導結膜血管通透性。這些眼部過(guò)敏反應的方法是快速和短暫的，但有助于早期藥物的開(kāi)發(fā)，例如在大鼠和豚鼠中進(jìn)行AL-4943A給藥研究。也可使用化合物48/80（一種非免疫原性肥大細胞脫粒劑）快速誘導眼過(guò)敏，該化合物可在動(dòng)物和人類(lèi)體內產(chǎn)生化療、流淚、粘液分泌和瘙癢反應。用化合物48/80進(jìn)行局部治療可導致強勁的粒細胞浸潤，迅速的組胺反應在治療后1小時(shí)內達到高峰，在人類(lèi)和動(dòng)物體內，T細胞介導的持續炎癥長(cháng)達3天。使用新西蘭白兔成功地證明了lastacaft的抗組胺活性。此外，48/80誘導的過(guò)敏反應已轉移到臨床，并被用來(lái)評估第二代組胺H1受體拮抗劑左卡西汀治療患者的療效。與主要捕捉肥大細胞脫粒反應的模型相比，抗原挑戰模型提供了一個(gè)更好的機會(huì )來(lái)評估與慢性疾病相關(guān)的因素?？乖ぐl(fā)的誘導始于外周免疫的致敏期，通常是蛋白質(zhì)、卵白蛋白或環(huán)境抗原。接著(zhù)是局部抗原激發(fā)，誘導化療、流淚、粘液排出、發(fā)紅和瘙癢反應。與化合物48/80誘導下觀(guān)察到的細胞因子相似，抗原激發(fā)刺激模式導致結膜嗜酸性粒細胞浸潤更為明顯，并維持T輔助細胞2型（Th2）細胞介導的免疫病理學(xué)。此外，還描述了其他類(lèi)型的細胞，包括多形核細胞和T輔助型17細胞（Th17）的相互作用。最近，一種被稱(chēng)為過(guò)敏性眼?。ˋED）的嚴重模型在小鼠身上被開(kāi)發(fā)出來(lái)，與傳統的過(guò)敏性結膜炎模型相比，它能產(chǎn)生結膜纖維化、角膜淋巴管生成和更高的IgE水平的持續臨床癥狀。AED模型在白介素1R拮抗劑Isunakinra（EBI-005，11種生物療法）的開(kāi)發(fā)中得到了應用。白細胞介素-1是眼部炎癥的主要調節因子，在急性和慢性疾病的發(fā)病機制中起著(zhù)重要作用。在A(yíng)ED和另一種DED眼表疾病模型中，isunakinra在局部給藥時(shí)顯示出療效。這將說(shuō)明一種非傳統的新型抗炎治療是否能在臨床上取得成功，并支持這些抗原挑戰模型的可翻譯性。其他方法可能包括通過(guò)局部途徑進(jìn)行致敏和激發(fā)，以更好地模擬臨床結膜抗原激發(fā)模型，更重要的是，包括角膜炎或角膜潰瘍的模型，以復制在更嚴重的慢性人類(lèi)眼過(guò)敏中觀(guān)察到的癥狀。

　　干眼癥：干眼癥是一種多因素的眼表疾病，可導致一系列癥狀和/或體征，影響5-30%的人群。干眼癥通常會(huì )導致不適和視覺(jué)障礙的癥狀，這些癥狀被描述為眼睛干燥、異物感、沙啞、光線(xiàn)敏感和疼痛。DED的常見(jiàn)征象包括淚液體積減少、眼表染色增多、淚液破裂時(shí)間縮短和梅毒腺異常。DED的核心是淚液高滲壓，它能引發(fā)炎癥并導致眼部表面損傷，從而形成惡性循環(huán)。傳統上，干眼癥分為淚液不足型和蒸發(fā)型，分別與淚液產(chǎn)生不足、淚液穩定性和蒸發(fā)損失有關(guān)。DEWS報告定義DED包括炎癥和神經(jīng)感覺(jué)異常作為病因作用。另一個(gè)導致淚膜內穩態(tài)喪失的因素是MGD，這是導致DED最常見(jiàn)的原因。干眼癥治療策略包括人工淚液替代物、凝膠/軟膏、濕氣室眼鏡、局部抗炎劑、四環(huán)素、準時(shí)塞、淚液和粘液分泌劑、血清、全身免疫抑制劑和外科替代物。眼部疼痛和不適也是DED的主要組成部分，目前正在制定治療策略來(lái)解決這方面的疾病。一些臨床前模型已經(jīng)有助于早期發(fā)展的藥物治療。以下是回顧與局部抗炎藥、分泌藥和眼痛療法發(fā)展相關(guān)的臨床前模型的章節。

　　抗炎療法：在人類(lèi)和動(dòng)物模型中，炎癥會(huì )引起一系列類(lèi)似的眼部表面變化：角膜上皮完整性的喪失、杯狀細胞密度的降低、淚腺損傷、淚液生成和成分的改變以及異常的角膜神經(jīng)。盡管已經(jīng)產(chǎn)生了許多干眼動(dòng)物模型，但只有少數模型在抗炎藥物開(kāi)發(fā)中具有轉化作用，下面將對其進(jìn)行綜述。目前，有兩種批準用于DED的消炎藥：restasis和xiidra。xiidra通過(guò)抑制ICAM-1:LFA-1之間的整合素相互作用來(lái)抑制炎癥。這種相互作用在細胞遷移和促進(jìn)T細胞活化的免疫突觸的形成中起作用。采用大鼠鏈脲佐菌素（STZ）DR模型評價(jià)利xiidra的非干眼臨床前療效，評價(jià)視網(wǎng)膜白血瘀和血視網(wǎng)膜屏障破裂。經(jīng)批準后，在小鼠干燥應激模型中觀(guān)察到.iidra的療效，該模型中，通過(guò)施用東莨菪堿誘導淚液不足，并通過(guò)暴露于低濕度和氣流環(huán)境條件下誘導淚液蒸發(fā)。對該模型進(jìn)行了表征，并觀(guān)察到水淚液生成、角膜屏障功能、結膜形態(tài)和杯狀細胞密度的變化，這些都是人類(lèi)DED的特征。xiidra治療組與媒劑治療組相比，T輔助1型細胞因子家族基因的表達顯著(zhù)降低，角膜屏障破壞更少，結膜杯狀細胞密度/面積更大。此外，干燥應激模型被用于其他抗炎藥物的臨床前療效研究。在暴露于干燥應激的小鼠中，用CP-690550或EBI-005進(jìn)行局部治療，導致角膜染色和/或炎癥介質(zhì)在角膜和結膜組織中的表達相對于賦形劑顯著(zhù)降低。研究了干燥應激模型的變化，揭示了獨特的免疫病理學(xué)和模擬慢性病的能力。Chen等人的研究結果表明，在比較藥物和環(huán)境應激誘導方法時(shí)，不同的效應T細胞群對疾病有貢獻。Chen探討了干燥應激模型的慢性期，結果表明干燥應激后16周角膜熒光素染色評分均保持升高。. 此外，免疫病理學(xué)評估顯示記憶Th17細胞是慢性和復發(fā)性DED過(guò)程的關(guān)鍵誘導物，這在環(huán)境應激暴露前通過(guò)適應性轉移到受體中得到證實(shí)。雖然DED的干燥模型繼續提供了對DED免疫病理學(xué)的有價(jià)值的理解，并且已經(jīng)在慢性模式中取得了進(jìn)展，這些模式更好地模擬了DED在人類(lèi)中的作用，但是在更高物種中，用更大的眼睛評估藥物療效，可以提供更好的模式來(lái)評估藥物動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)（pk-pd）的關(guān)系。關(guān)鍵模型是干眼癥犬模型：犬角化性結膜炎SICCA（KCS）。犬KCS是一種自發(fā)性疾病，患病率約為1%，與人類(lèi)DED具有相似的臨床癥狀，如淚液分泌減少、眼刺激、上皮病變以及類(lèi)似的免疫病理機制。局部環(huán)孢菌素治療犬KCS可改善角膜炎和結膜炎，調節細胞因子表達，減少細胞對淚腺的浸潤。這些研究突出了犬KCS免疫病理學(xué)的主要特征，在人類(lèi)DED中也有描述：淚腺和結膜中T細胞浸潤增加，淚腺和結膜上皮細胞凋亡增加，并抑制這些組織中T細胞的凋亡。在一項為期12周的治療研究中，我們對KCS犬進(jìn)行了Lifitegrast評估。治療導致淚液產(chǎn)生量從基線(xiàn)顯著(zhù)增加，這與結膜炎性細胞浸潤相對于基線(xiàn)減少相對應。雖然這些發(fā)現表明犬KCS模型是一種有效的檢測廣泛作用的消炎藥物的方法，但犬KCS的免疫發(fā)病機制尚未完全確定，而且狗的疾病癥狀往往比在DED患者身上觀(guān)察到的更嚴重。犬KCS可有明顯的結膜充血、厚粘液樣分泌物、復發(fā)性潰瘍和類(lèi)似于在人類(lèi)SS患者中觀(guān)察到的全身效應。

　　促分泌素: 眾所周知，除了上述炎癥機制外，DED還涉及一個(gè)復雜的機制，包括高滲壓、淚液不穩定和功能不全、粘蛋白丟失。淚液在DED的病因、進(jìn)展和發(fā)病機制中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，穩定的淚膜由粘液層、水層和脂質(zhì)層組成，其中淚腺和瞼板腺起著(zhù)至關(guān)重要的作用。對淚液不足的治療包括人工淚液或潤滑劑、生物淚液替代品、“分泌劑”或在某些情況下使用穿孔塞來(lái)延遲淚液清除。除淚腺外，最近還發(fā)現眼表上皮可能是通過(guò)cAMP和鈣依賴(lài)性cl-轉運體，以及通過(guò)上皮鈉通道（ENaC）吸收鈉（NA+）的基礎淚液體積和成分的關(guān)鍵調節劑?；谶@些觀(guān)察結果，最近開(kāi)發(fā)了一種通過(guò)抑制上皮鈉通道（ENAC）抑制劑的鈉吸收來(lái)改善眼表水合作用的新方法，已在早期臨床研究中證明是有效的，目前正在進(jìn)行2/3階段的臨床研究。這一機制的分子進(jìn)展是基于關(guān)鍵的臨床前研究，該研究表明，ENAC阻滯劑能持久增加眼表水合作用，為治療干眼癥提供了一種新的機制。在正常小鼠中對鉛化合物進(jìn)行局部測試，以評估對淚液輸出的影響，結果表明，鉛化合物的淚液持續時(shí)間比嘌呤能激動(dòng)劑所觀(guān)察到的時(shí)間長(cháng)。利用干眼缺水的急性模型，將促炎細胞因子白細胞介素1注射到眶外淚腺，導致淚腺功能紊亂，結果表明，該模型可誘導嚴重炎癥反應，刺激腺泡和導管細胞增殖，增加角膜熒光素染色,抑制蛋白質(zhì)分泌和催淚.。結果表明，在該模型中，ENAC抑制劑的淚液輸出量增加，角膜熒光素染色評分降低。一類(lèi)重要的藥物，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出來(lái)，旨在改善淚液平衡是一類(lèi)被稱(chēng)為分泌藥物。在淚液粘蛋白分泌藥中，有兩種在多個(gè)缺水性干眼臨床前模型中進(jìn)行了評價(jià)，并已在日本推出。其中包括新型喹諾酮衍生物Mucosta（rebamipide，otsuka pharmaceuticals）和嘌呤能激動(dòng)劑Diquas?（diquafasol，santen）。rebamipide的作用機制尚不完全清楚，它具有粘膜保護作用，促進(jìn)受損組織的再上皮化，并在炎癥消退中發(fā)揮作用。根據臨床前研究，該藥物的2%眼科懸浮液于2012年獲得批準，該藥物對粘液蛋白、杯狀細胞和眼表炎癥有影響。 Diquafosol是一種尿苷二核苷酸類(lèi)似物，作為嘌呤能P2Y2受體激動(dòng)劑，3%的眼科溶液在日本被批準作為治療干眼癥的藥物。眼表P2Y2受體的激活增加了淚液和粘蛋白的產(chǎn)生，在超氧化物歧化酶-1（SOD-1）敲除小鼠中對這兩種分泌素進(jìn)行了評估，結果表明，由于對淚腺的氧化和炎癥應激，淚液分泌減少，導致隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而萎縮和纖維化。對40周齡的雄性SOD-/-小鼠進(jìn)行了rebamipide和diquafosol的評估，結果表明它們都能改善撕裂穩定性、角膜上皮損傷、結膜杯狀細胞密度和MUC5信使RNA的表達。因此，該模型代表了一種有趣的方法來(lái)測試促進(jìn)抗氧化防御系統和減少氧化應激誘導損傷的治療策略。據報道，小鼠模型中淚腺功能受到破壞的幾種不同變化。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，淚腺有兩個(gè)不同的解剖分區：眼顳側的眶外腺和位于外眼角球結膜下的較小眶內腺。Stevenson W等人，2014年對小鼠眼眶外淚腺進(jìn)行了手術(shù)切除，以對淚液分泌、嚴重角膜上皮病變和眼表炎癥和免疫產(chǎn)生可重復和持久的影響。在這個(gè)模型中，還證明了在眼表面添加卵白蛋白（一種眾所周知的惰性抗原）可以破壞粘膜耐受性。為了模擬更嚴重的缺水表型，最近在小鼠中報道了另一種淚腺功能不全模型，該模型涉及切除外唇和眶內淚腺，導致嚴重、持久（術(shù)后10-12周以上）的表型。大鼠也進(jìn)行了淚腺切除術(shù)，以形成淚液不足的干眼模型。在這種大鼠淚腺切除術(shù)誘導的缺水性干眼病模型中，我們已經(jīng)評估了上述 Diquafosol和ENaC抑制劑，并證明它們可以改善淚液分泌和恢復角膜上皮屏障功能。也有報道稱(chēng)，地塞米松治療并不能顯著(zhù)改善該模型中觀(guān)察到的淚液體積減少。相反，用這些消炎藥物治療后，觀(guān)察到的角膜表面損傷和炎癥介質(zhì)減弱。因此，這種淚腺切除術(shù)可能有助于區分抗炎藥和分泌藥的治療機制。在正常和眼部疾病家兔中也檢測了rebamipide和diquafosol。在正常家兔中，局部用藥可增加周期性希夫染色（pas）陽(yáng)性細胞和粘蛋白分泌的數量。他們也在一個(gè)干燥應力的兔子模型中進(jìn)行了試驗，該模型涉及去除瞬膜，并通過(guò)在角膜上以10 m/s的速度使用恒定氣流誘導干燥應力10分鐘。這導致了急性角膜損傷，該模型是一個(gè)非常急性的模型，不適合評價(jià)藥物對現有疾病的影響。另一個(gè)用于評價(jià)rebamipide的兔模型是向兔眼中注入10%N-乙酰胱氨酸（NAC）溶液（一種著(zhù)名的粘膜溶解和抗膠原溶解劑）而建立的模型。用NAC治療可降低結膜粘蛋白水平，因此該模型可用于評價(jià)藥物對粘蛋白分泌的影響。BAC誘導的干眼已經(jīng)在嚙齒動(dòng)物、兔子和狗身上復制，并且已經(jīng)被證明可以模擬人類(lèi)DED的許多跡象。BAC已被證明能破壞淚膜，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的過(guò)度表達，導致杯狀細胞充血和死亡。該模型已被用于評價(jià)抗炎性類(lèi)固醇和血清滴眼液的療效，這是治療干眼癥的一種新方法。

　　眼表疾病臨床前模型的考慮：本節總結了幾種用于藥物開(kāi)發(fā)的眼表疾病臨床前模型。在眼過(guò)敏的背景下，臨床前模型具有很好的預測價(jià)值，因為在人類(lèi)研究中使用了類(lèi)似的過(guò)敏誘導方法。然而，這些模型并沒(méi)有充分闡述慢性過(guò)敏的機制，也沒(méi)有在嚴重過(guò)敏性疾病如VKC和AKC（角膜損傷）中觀(guān)察到的臨床癥狀。同樣，DED的臨床前模型不能完全代表疾病的復雜性。DED是淚液和眼表的多因素疾病，導致淚液缺損、炎癥機制和眼表?yè)p傷的臨床癥狀。在DED中觀(guān)察到的臨床體征的病因可由多種致病機制引起，包括高滲壓、慢性炎癥、淚液不足和包括上皮、神經(jīng)和分泌腺在內的眼表組織損傷。沒(méi)有一個(gè)臨床前模型足以捕獲所有這些致病機制。例如，淚腺切除術(shù)模型可能更適合評估用于矯正淚液缺損的藥物。雖然嚙齒類(lèi)動(dòng)物的干燥應激模型似乎捕捉了人類(lèi)干眼的炎癥機制，但它受眼睛大小的限制，這導致藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和所需劑量與人類(lèi)有顯著(zhù)差異。臨床前模型的另一個(gè)挑戰是無(wú)法直接轉換臨床環(huán)境中觀(guān)察到的癥狀，包括眼部疼痛、不適、視覺(jué)障礙等。這個(gè)問(wèn)題是治療ED的未滿(mǎn)足需求的核心。使用動(dòng)物行為作為人類(lèi)眼部不適和疼痛的轉化表現仍在發(fā)展中，正在等待驗證。需要取得重大進(jìn)展，以開(kāi)發(fā)額外的眼痛臨床前模型，捕捉到DED中疼痛的致病機制。因此，目前可能需要利用多種動(dòng)物模型來(lái)描述和評價(jià)眼表疾病的治療方法。

　　眼前段疾?。?/span>角膜的后面是眼前段的剩余部分，包括虹膜和晶狀體之間的所有結構。虹膜是一種薄而圓的結構，它調節瞳孔直徑大小，然后調節到達視網(wǎng)膜的光的數量。在虹膜和晶狀體之間的空間內有重要的結構和流體，如纖毛體、房水（AQH）、小梁網(wǎng)（TM）。AQH是一種充滿(mǎn)前房的稀薄、清澈的液體，主要由水（99.9%）和微量的糖、維生素、蛋白質(zhì)和其他營(yíng)養物質(zhì)以及生長(cháng)因子和細胞因子組成。AQH與前段的其他結構一起通過(guò)眼壓管理、角膜和晶狀體的營(yíng)養支持以及維持眼睛形狀的身體支持來(lái)支持眼部健康。纖毛體及其肌肉改變了晶狀體的曲率及其將圖像聚焦到視網(wǎng)膜上的能力。TM處的細胞外基質(zhì)沉積導致對水流出的抵抗增加，可能導致眼壓升高（OHT）。OHT是青光眼進(jìn)展的危險因素，是導致不可逆性失明的主要原因之一。青光眼是指一組眼內壓（IOP）升高或不升高的眼病，其特征是視神經(jīng)病變，包括視網(wǎng)膜神經(jīng)節細胞（RGC）及其在篩板層水平的軸突丟失。這反過(guò)來(lái)會(huì )導致視盤(pán)的杯突和逐漸喪失視力。青光眼可進(jìn)一步分為多種亞型，包括原發(fā)性開(kāi)角（POAG）、原發(fā)性閉角（PACG）、正常張力（NTG）、先天性、剝脫（或假剝脫）和繼發(fā)性青光眼。最常見(jiàn)的類(lèi)型是POAG和PACG，其特征是眼內壓病理性升高。晶狀體變硬、調節功能喪失和混濁可導致老花眼和白內障。已經(jīng)建立了多個(gè)動(dòng)物模型來(lái)模擬在這些條件下觀(guān)察到的病理學(xué)，并且在某些情況下已經(jīng)獲得了治療學(xué)的批準。正常血壓的兔子和猴子模型是最廣泛使用的臨床前動(dòng)物模型，以證明在監管批準前藥物的眼壓降低效果。這些正常血壓模型支持酒石酸溴莫尼定單藥療法以及與其他化合物類(lèi)（如碳酸酐抑制劑）的聯(lián)合療法。除了在正常動(dòng)物中進(jìn)行評估外，還利用實(shí)驗性誘導的高眼壓動(dòng)物模型（如激光光凝）來(lái)破壞水流出通道并模擬在POAG和PACG中觀(guān)察到的病理學(xué)。隨著(zhù)眼壓的升高、TM及鄰近眼組織的瘢痕化、色素散失、RGC死亡、視神經(jīng)頭杯突和RNFL變薄，這些模型中都被觀(guān)察到。在嚙齒動(dòng)物、兔子和靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物身上進(jìn)行了TM、或經(jīng)上靜脈的激光光凝。與對人的作用相似，在新西蘭雄性和雌性白兔中，與其他兩種抗青光眼藥物相比，在正常血壓、類(lèi)固醇誘導的高眼壓和水負荷模型中，拉坦前列素顯示出最高的眼壓降低峰值和最長(cháng)的作用持續時(shí)間。其他臨床前的OHT或青光眼模型，如遺傳模型和微探針注射，已被用于概念驗證和機制研究。向前房?jì)茸⑸湮⒅榛蛭⑶蚴且环N具有挑戰性的多物種適應性模型。然而，可能需要多次注射以維持必要的眼壓升高。根據損傷的種類(lèi)和類(lèi)型，一些動(dòng)物模型可以代表POAG或PACG亞型。已經(jīng)在成人C57BL6小鼠的微創(chuàng )眼高血壓模型中評估了噻嗎洛爾和布林唑胺，并證明與對照組相比，其眼壓降低，RGC和軸突存活率提高。在高等物種中執行這些模型可能會(huì )增加人類(lèi)的可翻譯性，但它們也有其缺點(diǎn)。

　　視網(wǎng)膜疾?。?/span>視網(wǎng)膜構成眼睛的神經(jīng)感覺(jué)組織，由多個(gè)神經(jīng)層和嚴格調節的血管網(wǎng)絡(luò )組成。進(jìn)入眼睛的光是由與兩極細胞、水平細胞和無(wú)分泌細胞結合的視桿和視錐光感受器檢測到的。這些二級神經(jīng)元與神經(jīng)節細胞相連，神經(jīng)節細胞的軸突形成神經(jīng)纖維層，將視覺(jué)信號通過(guò)視神經(jīng)傳輸到大腦。視網(wǎng)膜異常高的代謝需求由兩個(gè)血管床提供；脈絡(luò )膜毛細血管是一個(gè)密集的毛細血管網(wǎng)，使視網(wǎng)膜外層氧化，視網(wǎng)膜內血管系統是一個(gè)末端動(dòng)脈，多層毛細血管網(wǎng)灌注視網(wǎng)膜內部。最常見(jiàn)的視網(wǎng)膜疾病，年齡相關(guān)性黃斑變性和糖尿病性視網(wǎng)膜病變，與視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞及其血管網(wǎng)絡(luò )的病理變化有關(guān)。視神經(jīng)損傷模型可包括視神經(jīng)自身的橫斷（部分或完全）或擠壓，以對軸突和RGC體造成初始損傷。在一個(gè)完整的視神經(jīng)橫斷模型中，所有軸突都被橫斷，RGC的死亡是不可避免的，因此很難區分原發(fā)性和繼發(fā)性變性。部分視神經(jīng)橫斷對視神經(jīng)中的一組軸突造成損傷，根據其投射，導致區域特異性退變。該模型還允許相鄰細胞的繼發(fā)性變性，這些細胞可根據位置與初始損傷區分開(kāi)。在視神經(jīng)擠壓模型中觀(guān)察到的損傷與在人類(lèi)疾病中觀(guān)察到的損傷相似，并且在文獻中廣泛用于支持溴莫尼定治療青光眼。該模型的一個(gè)缺點(diǎn)是，力的大小以及施加力的持續時(shí)間不是標準的，并且可以在實(shí)驗室之間變化。受損軸突與存活軸突交織在一起，很難區分原發(fā)性和繼發(fā)性變性。在這些模型中，部分視神經(jīng)橫斷模型被認為是評估神經(jīng)保護試驗藥物療效的最佳二次變性模型。上述基因模型如GLAST 和 EAAC1 缺陷小鼠對于評估青光眼的神經(jīng)保護策略也很有價(jià)值。它們有可能提供一個(gè)獨特的機會(huì )來(lái)模擬自然進(jìn)展性青光眼對RGC和軸突的病理影響。兩項臨床前研究支持其向臨床的發(fā)展：一項在兔慢性血管泄漏模型中，另一項在基質(zhì)凝膠誘導的SD大鼠CNV模型中，皮下注射奈西伐單抗顯著(zhù)抑制CNV損傷的形成。兔慢性血管滲漏模型是由玻璃體內注射一種膠質(zhì)毒素DL-α-氨基己二酸引起的，這種毒素會(huì )破壞視網(wǎng)膜內膠質(zhì)細胞毒性和視網(wǎng)膜變性引起的血視網(wǎng)膜屏障。

　　結論：我們提供了一個(gè)主要的POC臨床前模型的總結，該模型用于開(kāi)發(fā)經(jīng)批準或正在評估的常見(jiàn)眼部疾病的治療方法。需要多種臨床前模型來(lái)捕捉眼睛多因素疾病的不同方面。雖然一個(gè)模型可能適用于定義疾病的致病機制和確定新的藥物靶點(diǎn)，但可能需要另一個(gè)模型來(lái)評估新藥物的作用時(shí)間、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系及其對臨床相關(guān)終點(diǎn)的影響。實(shí)驗室環(huán)境中的另一個(gè)常見(jiàn)挑戰是能夠以一種可適應的測試方式模擬慢性病狀態(tài)?，F有的臨床前模型對于發(fā)展無(wú)視力癥狀治療至關(guān)重要；然而，它們在疾病修飾藥物的開(kāi)發(fā)中的效用可能有限。臨床前證明一種新藥物在預防性治療模式下的療效可能無(wú)法轉化為已經(jīng)經(jīng)歷疾病進(jìn)展的臨床人群，在這種情況下，新藥必須進(jìn)行干預以減緩或阻止其進(jìn)展。下一代眼部疾病治療的成功開(kāi)發(fā)將需要改進(jìn)的模型，以捕捉關(guān)鍵的臨床特征，并可通過(guò)轉化終點(diǎn)進(jìn)行評估。將臨床生物標志物和終點(diǎn)應用于臨床前模型將有助于彌合這兩個(gè)領(lǐng)域之間的差距。