神經(jīng)退行性疾病（ND）是機體神經(jīng)元結構或功能逐漸喪失而引發(fā)的一類(lèi)疾病，包括帕金森?。≒D）、阿爾茨海默?。ˋD）、亨廷頓氏病等；目前這類(lèi)疾病病因尚不明確并無(wú)有效治愈手段，且嚴重威脅著(zhù)患者的生活質(zhì)量?；虔煼梢詫⑼庠凑；驅氚屑毎?，以糾正或補償因基因缺陷和異常引起的疾病，特別是神經(jīng)退行性疾病，因此受到特別的關(guān)注。近日，Nature Neuroscience發(fā)布文章Gene-based therapies for neurodegenerative diseases，盤(pán)點(diǎn)了基因療法在治療神經(jīng)退行性疾病方面的一些最新趨勢。

　　基因療法治療ND的前景與挑戰：

　　基因治療神經(jīng)退行性疾病的前景取決于兩個(gè)因素：靶向致病基因的能力和實(shí)現“單一給藥，持久干預”的可能性。不同于其他器官，中樞神經(jīng)系統（CNS）很難實(shí)現重復給藥，因為CNS中重復給藥很容易達到有效治療濃度的最高值。另一方面，大多數外周給藥，藥物無(wú)法通過(guò)血腦屏障或效果不佳。小分子和抗體仍然是神經(jīng)退行性疾病臨床試驗的主要手段，僅有少數的基因治療候選藥物在接受臨床階段測試。

　　如何將基因療法安全、高效和特異性地遞送到CNS仍然是一個(gè)挑戰。盡管科研人員正在嘗試各種非病毒遞送策略（例如納米顆粒和核糖核蛋白復合物）。但到目前為止，這些方法是否適用于CNS仍不確定。在病毒載體中，以腺相關(guān)病毒（AAV）為載體的基因治療最為常見(jiàn)，這是因為AAV具有很強的神經(jīng)元趨向性，具有廣泛的組織分布性和理想的安全特征。但是中和抗體導致AAV很難重復給藥，高劑量AAV存在潛在安全隱患等問(wèn)題仍沒(méi)有得到有效結局。

　　常用基因編輯的方法

　　隨著(zhù)基因編輯技術(shù)的成熟，越來(lái)越多不同的技術(shù)開(kāi)始應用于ND的治療，這其中就包括：基因表達、DNA編輯和RNA編輯。

　　基因表達：將外源性基因導入中樞神經(jīng)系統是基因治療最直接的方法。遞送的基因可以恢復由于病理性突變導致的基因功能喪失，如治療脊髓性肌萎縮（SMA）的SMN1基因。此外，某些基因可以遞送神經(jīng)營(yíng)養因子，促進(jìn)神經(jīng)元存活。

　　DNA編輯：DNA編輯工具可以控制基因表達或糾正致病性突變，一些基因療法已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)入臨床。DNA編輯有兩個(gè)關(guān)鍵元件：識別特定基因組序列的DNA結合結構域和產(chǎn)生雙鏈斷裂（DSB）的核酸酶，同其他細胞元件一起，可實(shí)現特定基因的敲除、插入或修飾。三種主要的DNA編輯核酸酶分別為：鋅指核酸酶（ZFN）、轉錄激活子樣效應子核酸酶（TALENs）和CRISPR相關(guān)核酸酶。

　　RNA編輯：基于RNA的編輯的基因療法在轉錄水平改變靶標基因表達。由于RNA是瞬時(shí)的，造成永久性傷害的風(fēng)險較小。但基于RNA的治療藥物的臨床應用由于療效有限、缺乏特異性和有害的脫靶效應一直沒(méi)有得到廣泛應用。隨著(zhù)化學(xué)修飾、遞送載體和RNA編輯工具的改進(jìn)，基于RNA編輯基因療法受到關(guān)注。與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的策略主要為兩個(gè)：反義寡核苷酸（ASO）和Cas13d。這其中，與其他靶向DNA的Cas蛋白不同，Cas13是一種可以結合并切割RNA，導致基因敲低的酶。Cas13d是Cas13 4個(gè)亞型中最小的，可包裝成單個(gè)AAV用于體內應用。除了RNA敲低，Cas13酶還適應于RNA剪接調控和堿基編輯。

　　常見(jiàn)疾病中的常見(jiàn)靶點(diǎn)

　　SMA是一種嚴重、進(jìn)行性、可能致命的神經(jīng)肌肉疾病。它影響大約萬(wàn)分之一的嬰兒，是嬰兒死亡的主要遺傳原因。SMA是由于SMN1基因突變導致SMN蛋白缺乏所致（人體中， SMN2基因同樣產(chǎn)生SMN蛋白，但水平相對較低）。這種蛋白存在于全身各處，對控制肌肉和運動(dòng)神經(jīng)的功能至關(guān)重要。雖然SMA主要是在嬰幼兒期發(fā)病，但患者可能是從嬰兒至成人的任何年齡段。目前治療SMA也主要是通過(guò)表達SMN1基因或者修飾SMN2基因完成。

　　在美國，近九分之一的老年人受到AD的影響。目前FDA批準的治療方法只能輕微的緩解癥狀，并不能徹底治愈疾病。眾多研究都關(guān)注有AD相關(guān)的三個(gè)潛在靶向基因：app、MAPT和APOE。

　　帕金森病同樣是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一，患者大腦中的特定神經(jīng)元會(huì )逐漸死亡，導致多巴胺產(chǎn)量不足，從而影響患者的運動(dòng)能力，使其肌肉出現僵硬和震顫。目前的治療僅提供癥狀緩解，具有顯著(zhù)的副作用，不能減緩疾病的進(jìn)展。而常用基因療法的策略包括：調節神經(jīng)元信號、表達神經(jīng)營(yíng)養和再生因子和靶向潛在的致病基因（SNCA、GBA和LRRK2）。

　　基因療法是獲得業(yè)界關(guān)注的創(chuàng )新療法。而神經(jīng)退行性疾病不但對患者本身，而且對他們的家庭、社區和整個(gè)社會(huì )都有相當嚴重和深遠的負面影響。我們期待隨著(zhù)基因治療研發(fā)的不斷突破和多學(xué)科手段的應用，我們能夠克服目前遇到的挑戰，實(shí)現基因療法治療神經(jīng)退行性疾病的全部潛力。