摘要：斑馬魚(yú)是近年來(lái)發(fā)育生物學(xué)和遺傳學(xué)中的首選系統， 斑馬魚(yú)的遺傳學(xué)為理解遺傳機制開(kāi)辟了新途徑。由于發(fā)育過(guò)程和與人體的生理相似性，斑馬魚(yú)被用于研究發(fā)育途徑和神經(jīng)生物學(xué)。 該物種在作為脊椎動(dòng)物的復雜性和易于用作模型生物之間保持穩定。除此之外，正在發(fā)育的魚(yú)類(lèi)的光學(xué)透明性以及新穎的成像技術(shù)使可視化整個(gè)生物體水平上的復雜機理成為可能。方法：這篇綜述包括斑馬魚(yú)的信息，以及它作為研究神經(jīng)系統疾病的模型生物的潛在用途。文獻收集自1974年至2018年在MEDLINE、SCOPUS和PUBMED上發(fā)表的文章。結果：這篇綜述突出了斑馬魚(yú)在主要神經(jīng)精神疾病中的應用。 它為理解神經(jīng)精神疾病的生化和分子途徑鋪平了道路。結論：本文綜述了斑馬魚(yú)作為一種動(dòng)物模型在研究神經(jīng)系統疾病和展示所觀(guān)察到的行為特征方面的意義。

　　背景：精神障礙是一種導致嚴重痛苦或個(gè)人福祉喪失的社會(huì )或精神模式，也稱(chēng)為精神病障礙或功能障礙。 此類(lèi)特征可能會(huì )持續存在，復發(fā)和傳播，也可能是單獨發(fā)作。 已經(jīng)描述了各種疾病，其標志和適應癥在特定疾病之間廣泛地變化。 這種疾病的根源通常是模糊的。本研究以斑馬魚(yú)為模型生物，重點(diǎn)研究了人類(lèi)主要的神經(jīng)系統疾病，如焦慮、壓力、精神分裂癥、抑郁、雙相情感障礙和自閉癥。斑馬魚(yú)是藥物遺傳學(xué)和神經(jīng)藥理學(xué)的理想模型。 目前，幼蟲(chóng)和成年斑馬魚(yú)都用于闡明腦功能，功能障礙及其遺傳和藥理學(xué)調節。作為透光的脊椎動(dòng)物，斑馬魚(yú)在生理上與智人同源，從而使研究人員能夠探索對人類(lèi)預后和臨床治療很重要的途徑和機制。斑馬魚(yú)擁有大多數已建立的脊椎動(dòng)物突觸，其神經(jīng)內分泌框架對壓力具有強大的生理反應。此外，斑馬魚(yú)具有經(jīng)濟，維護成本低，發(fā)展迅速且壽命更長(cháng)的優(yōu)勢，因此是實(shí)驗室研究的最佳模型。斑馬魚(yú)轉基因和突變株為敲除和基因組改變方法鋪平了道路。 為本病提供了一個(gè)豐富而隱蔽的病理學(xué)圖像和顯示工具。不同斑馬魚(yú)品系的可及性使研究大腦容量和藥物反應變得容易。

　　斑馬魚(yú)中樞神經(jīng)系統的發(fā)育：

　　在原腸胚形成過(guò)程中（受精后6小時(shí)左右），斑馬魚(yú)的身體組織被建立起來(lái)，細胞將感覺(jué)系統通道配置到發(fā)育中胚胎的各個(gè)位置。與不同的脊椎動(dòng)物一樣，斑馬魚(yú)的中樞神經(jīng)系統是由神經(jīng)板形成的，外胚層發(fā)育中胚胎背側的一層外胚層上皮。在原腸胚形成[9–10?hpf]終止的過(guò)程中，形態(tài)遺傳學(xué)的混合發(fā)展將神經(jīng)板塑造成一個(gè)管狀。在接下來(lái)的6小時(shí)內，神經(jīng)管被分割成獨立的區域，這些區域提供了通往大腦各處的通道。由于24?hpf，大腦的形態(tài)發(fā)生發(fā)展，大腦被分成前腦，包括間腦和端腦、中腦、后腦和脊髓，而最早的神經(jīng)元群被軸突所交叉。48?hpf的腦心室已經(jīng)成形，斑馬魚(yú)的胚胎開(kāi)始對外界刺激做出反應。在4 dpf [受精后的幾天]的斑馬魚(yú)幼體中發(fā)現了神經(jīng)膠質(zhì)細胞亞型，少突膠質(zhì)細胞，雪旺氏細胞和星形膠質(zhì)細胞。斑馬魚(yú)中樞神經(jīng)系統（中樞神經(jīng)系統）的有限部分，例如下丘腦、視神經(jīng)、嗅覺(jué)系統、脊髓和顱神經(jīng)，證實(shí)了與人腦相關(guān)區域的合理結構同源性，而其他部分則顯示了更清晰的對比。不管斑馬魚(yú)沒(méi)有建立一個(gè)分層的新皮質(zhì)，它們的小腦有分子層、浦肯野細胞層和顆粒細胞層，就像哺乳動(dòng)物大腦中發(fā)現的那樣，同時(shí)也表達類(lèi)似的基因和特定的標記。在斑馬魚(yú)小腦中，神經(jīng)元的細胞體位于皮層中，而在哺乳動(dòng)物中，它存在于深核中。哺乳動(dòng)物大腦的一個(gè)重要指標是血腦屏障的發(fā)育。 此屏障對于保持腦穩態(tài)是基本的，并且該屏障的溢出可能會(huì )導致嚴重的腦病。其相對不可滲透性是將藥物輸送到大腦的顯著(zhù)障礙。血腦屏障的滲透性由靜脈中的內皮細胞控制，內皮細胞由緊密的交叉點(diǎn)固定，并包含特定的轉運原子和囊泡。斑馬魚(yú)內皮緊密交叉的血腦屏障與高等脊椎動(dòng)物相似，在10?dpf時(shí)起作用。斑馬魚(yú)體內存在GABA、谷氨酸鹽、多巴胺、去甲腎上腺素、血清素、組胺和乙酰膽堿，盡管與哺乳動(dòng)物的骨架相比，表達存在差異。進(jìn)化良好的生物和斑馬魚(yú)的一個(gè)顯著(zhù)差異是斑馬魚(yú)經(jīng)歷了不斷的發(fā)展和新神經(jīng)元的建立。簡(jiǎn)而言之，斑馬魚(yú)的中樞神經(jīng)系統與人類(lèi)的神經(jīng)系統相似。

　　斑馬魚(yú)作為腦發(fā)病機制的模型生物：

　　斑馬魚(yú)行為模型的改進(jìn)，考慮精神疾病，引起了極大的興趣，既可以作為研究疾病病因的模型，并有助于新療法的發(fā)展。在社會(huì )神經(jīng)生物學(xué)中，斑馬魚(yú)正在迅速崛起，這是一種介于體外研究和哺乳動(dòng)物體內研究之間的突破性模型。斑馬魚(yú)幼體表現出簡(jiǎn)單、特征化和刻板的感覺(jué)運動(dòng)行為，具有開(kāi)放和描繪的通路，可以進(jìn)行大規模正向遺傳和合成篩選。圖1顯示了斑馬魚(yú)大腦的發(fā)育過(guò)程。斑馬魚(yú)發(fā)育迅速，基本的身體計劃在24小時(shí)內展開(kāi)。這些器官在生命的最初幾天內發(fā)育，可以用96孔板進(jìn)行測量。成年個(gè)體的單一組合將每周繁殖一次，每次飼養產(chǎn)生100-200個(gè)卵。短暫的遺傳特性是由微量注射DNA、mRNA或morphilinos來(lái)控制的，這是一種反義的DNA寡核苷酸，可以通過(guò)阻礙特定位點(diǎn)或剪接供體或受體位點(diǎn)來(lái)調節生長(cháng)胚胎中的蛋白質(zhì)合成。淺層化最具特征的是聚集行為，它促使同種物種分散在一個(gè)給定的空間區域，而不是隨機分布。侵略性是斑馬魚(yú)的基本行為，體現在軌道運動(dòng)，身體起伏波動(dòng)，平衡舉動(dòng)，張開(kāi)嘴巴，頭部對接，咬傷，追求反射和改變身體陰影。為了研究斑馬魚(yú)的攻擊行為，有許多基于鏡像呈現的測試（例如，水平鏡測量、斜鏡測試、不同適應期的兩次水平鏡檢查、活體同種測試、粘土模型刺激試驗和視頻記錄測試）。焦慮/恐懼反應包括攻擊、追逐、咀嚼、著(zhù)色反應、不規則運動(dòng)、凍結、向地性和下頜運動(dòng)，這些都有待研究。認知行為分析包括游泳、撞頭、生殖行為、領(lǐng)土行為和趨態(tài)性。吸引、背景適應、覓食、打架、傾斜和頂層居住都屬于社會(huì )行為分析的范疇。

　　因為化合物可以在胚胎培養基中溶解，而幼蟲(chóng)則是直接化合物，在整個(gè)發(fā)育過(guò)程中內部器官可視化。此外，幼蟲(chóng)很小，很容易大量繁殖，控制簡(jiǎn)單，非常適合高通量量的藥物篩選工作。人工合成的雌激素，17-炔雌醇，有助于減少斑馬魚(yú)的攻擊行為。

　　結論：

　　我們強調了斑馬魚(yú)研究所有生命階段神經(jīng)系統疾病的強度，并更具體地強調這種生物對于早期大腦形成研究的優(yōu)勢。斑馬魚(yú)顯示出作為大腦研究模型的巨大潛力，并且與其他模型以及人類(lèi)信息有著(zhù)高度的聯(lián)系。此外，在斑馬魚(yú)的早期生命階段，可以熟練地、重復地、可靠地進(jìn)行更具體的行為測試。盡管到目前為止，對斑馬魚(yú)行為的調查還比較少，但完成藥理學(xué)檢查的簡(jiǎn)單性表明斑馬魚(yú)將成為關(guān)注的焦點(diǎn)。斑馬魚(yú)是顯示疾病和高通量篩選的理想生物體，與人類(lèi)具有生理和遺傳同源性。這些生物被證明在轉化性腦研究中逐漸有助于解決這一領(lǐng)域的發(fā)展困難。斑馬魚(yú)提供了整合生物化學(xué)、細胞和分子方面的測試的可能性。