神經(jīng)發(fā)育障礙假說(shuō)認為，精神分裂癥源于早期的腦損傷。臨床上，精神分裂癥發(fā)病于青壯年，有可能是由于早期大腦損傷的部位與正常發(fā)育的中樞神經(jīng)系統之間的相互作用所產(chǎn)生的。大腦發(fā)育尚不成熟而遭遇損傷的情況下，受損傷部位將在以后的發(fā)育中改變與大腦其他部位的結合方式，而產(chǎn)生異常的神經(jīng)聯(lián)絡(luò )，這種異常在大腦發(fā)育成熟時(shí)便表現出來(lái)。

　　(一)對新生動(dòng)物的腦部損毀

　　【造模機制】用一系列方法對新生大鼠或非人靈長(cháng)類(lèi)某些特定腦區損毀，主要是破壞海馬發(fā)育，從而破壞海馬參與的廣泛的皮質(zhì)和皮質(zhì)下神經(jīng)環(huán)路。這些損傷包括直接投射到前額葉皮質(zhì)的海馬區域(如腹側海馬和腹側下托)，這些部位均與精神分裂癥的發(fā)病密切相關(guān)。

　　【模型特點(diǎn)】仔大鼠腹側海馬毀損模型因海馬的興奮毒性的毀損，而導致成年大鼠在神經(jīng)遞質(zhì)和行為方面發(fā)生改變，如社會(huì )性接觸行為減少、工作記憶障礙、對應激性刺激的過(guò)多動(dòng)作和刻板行為的增加。

　　【模型評估和應用】幼年大鼠腹側海馬毀損在前額葉皮層產(chǎn)生了一系列的病理性改變，如，乙酰天冬氨酸水平的下降、應激誘發(fā)多巴胺(DA)釋放下降、谷氨酸轉運體EAAC1皮層表達的減少、γ-氨基丁酸(gamma-amino butyric acid,GABA)合成酶減少、谷氨酸脫羧酶的減少、腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子(BDNF)的減少及某些基因轉錄因子的改變等。這些證據綜合表明，幼年鼠腹側海馬毀損導致皮層 DA-谷氨酸-GABA相互作用的改變，而這些改變同樣表現在精神分裂癥患者身上。同時(shí)，許多抗精神分裂癥藥物逆轉了幼年大鼠腹側海馬毀損后在成年產(chǎn)生的病理生理改變?？傊?，幼年大鼠腹側海馬毀損模型能夠誘發(fā)與精神分裂癥癥狀相類(lèi)似的障礙，在一定程度上驗證了精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育障礙的假說(shuō)。

　　(二)眙兒期病毒感染和營(yíng)養不良

　　【造模機制】給懷孕小鼠接種流感病毒，發(fā)現部分病毒亞型子代體細胞排列紊亂。這種發(fā)育的缺陷與精神分裂癥患者中發(fā)現的海馬結構異常相似。另外有報道表明．精神分裂癥還與某些產(chǎn)科并發(fā)癥有關(guān)，如妊娠期間嚴重的營(yíng)養不良和酗酒等。

　　【模型特點(diǎn)】懷孕9天的小鼠感染人型流感病毒后，子代大腦新皮層變薄，Reelin免疫反應性明顯降低。而精神分裂癥患者腦區的Reelin表達亦是降低的，支持了流感病毒感染可能是精神分裂癥的一個(gè)病因。另外，剝奪小鼠母孕期蛋白質(zhì)，會(huì )使得子代大腦發(fā)育發(fā)生了嚴重的永久性改變。營(yíng)養不良影響了神經(jīng)元的發(fā)生、遷移和分化，破壞了神經(jīng)環(huán)路的形成和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞系統，最后導致認知功能和學(xué)習能力下降。因此，此模型也在一定程度上模仿了精神分裂癥的某些特征。

　　【模型評估和應用】相比于精神分裂癥，營(yíng)養不良動(dòng)物模型引起的大腦形態(tài)方面的改變更為嚴重和廣泛，引起的異常行為也缺乏一致性。推測可能是因為營(yíng)養不良對大腦的影響有很大程度的變異性，受多種因素調控，因而此模型只控制了其中小部分因素。

　　(三)神經(jīng)元發(fā)育異常

　　【造模機制】對精神分裂癥患者尸檢研究顯示，皮質(zhì)神經(jīng)元結構異?？赡芷鹪从诎l(fā)育的異常。

　　【造模方法】動(dòng)物妊娠期間接受X線(xiàn)的照射；子宮內暴露于有絲分裂的毒素，從而破壞大量分裂中的神經(jīng)元；全身給予NO合酶抑制劑，干擾神經(jīng)元成熟和突觸形成。

　　【模型特點(diǎn)】經(jīng)處理后的模型動(dòng)物在大腦結構上表現出一系列的形態(tài)學(xué)變化，特別是海馬、前額葉和內嗅區皮質(zhì)。同時(shí)也出現了異常行為，如活動(dòng)增多、刻板行為、認識受損、前脈沖抑制和潛伏抑制缺失及電生理改變等。一氧化氮合酶抑制劑對雄性大鼠有影響，表現為苯丙胺的敏感性增高、前脈沖抑制紊亂，而雌性大鼠不受影響。

　　【模型評估和應用】這類(lèi)特殊技術(shù)的使用，主要以破壞胎大鼠的大腦神經(jīng)元再生為目的。