“自噬機制”帶來(lái)對抗衰老新希望
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發(fā)布時(shí)間：2016-10-11
2016年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎被授予大隅良典，因為他發(fā)現了“自噬機制”。這是一種進(jìn)化上的保守過(guò)程，即真核細胞可以通過(guò)輸送雙膜囊泡到溶酶體進(jìn)行一部分再循環(huán)。與其他細胞退化機制不同，自噬能移除已經(jīng)老化或損壞的蛋白質(zhì)、大分子復合體和細胞器，留下空間用于參與新的生理過(guò)程。此外，自噬還是清除入侵微生物和有毒蛋白聚集體的關(guān)鍵細胞過(guò)程，因此在對抗感染、衰老和許多人類(lèi)疾病中扮演重要角色。
雖然自噬在上世紀60年代已獲得確認，但在接下來(lái)的幾十年中，科學(xué)家對其機制和生理意義仍然知之甚少。大隅良典的工作顯著(zhù)改變了人們對這一重要細胞過(guò)程的理解。
1993年，大隅良典發(fā)表了他在酵母15個(gè)基因中的開(kāi)創(chuàng )性發(fā)現。隨后，他在酵母和哺乳動(dòng)物細胞中克隆了這些基因并闡明了編碼蛋白質(zhì)的功能?；诖笥缌嫉涞拈_(kāi)創(chuàng )性發(fā)現，自噬在人體生理和疾病中的重要性現在獲得了廣泛認可。
自噬概念誕生后研究進(jìn)展有限
上世紀中期，研究人員發(fā)現，正常大鼠肝細胞中存在包含退化細胞質(zhì)的膜結構，但其豐度在灌注胰高血糖素之后或暴露于有毒物質(zhì)之中時(shí)會(huì )大幅提升。
1963年，在認識到這種結構具有消化細胞內部分內容物的能力后，克里斯??？德？迪夫創(chuàng )造了“自噬”這個(gè)詞，并在發(fā)表的文章中廣泛討論了這個(gè)概念。幾年后，基于電子顯微鏡的觀(guān)察結果，科學(xué)家發(fā)現了哺乳動(dòng)物細胞中也存在這種自噬現象。
接下來(lái)發(fā)現，自噬現象本身處于低水平狀態(tài)，但在各種組織包括腦、腸、腎、肺、肝、前列腺、皮膚和甲狀腺的分化和重塑期間，這種現象加劇。推測認為，自噬可能在饑餓或疾病發(fā)作時(shí)有所響應。此外，除了單細胞真核生物中存在自噬現象，在阿米巴原蟲(chóng)、眼蟲(chóng)、四膜蟲(chóng)、昆蟲(chóng)和青蛙等后生動(dòng)物中也發(fā)現了這種機制。
在隨后的幾十年里，該領(lǐng)域的進(jìn)展有限。許多跡象表明，自噬可能是一種重要的細胞過(guò)程，但其作用機制和規律并沒(méi)有得到很好的理解。自噬過(guò)程實(shí)際上是短暫的，只存在于與溶酶體融合的大約10—20分鐘內，這使得相關(guān)的形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)研究非常困難。
直到上世紀90年代初，近30年過(guò)去，許多根本性問(wèn)題仍無(wú)法確認：自噬過(guò)程是如何啟動(dòng)的？自噬體是如何形成的？自噬對細胞和有機體的存活有多重要？自噬在人類(lèi)疾病中扮演什么角色？
酵母中發(fā)現自噬機制
東京大學(xué)副教授大隅良典決定用面包酵母作為模型系統研究自噬。檢驗了酵母細胞中確實(shí)存在自噬現象后，他開(kāi)發(fā)出一種方法，能夠識別和鑒定涉及這些過(guò)程的關(guān)鍵基因，他將第一個(gè)發(fā)現的突變基因命名為自噬基因1（APG1），隨后報告了一系列真核細胞自噬機制必不可少的基因，命名為APG1-APG15。隨著(zhù)在酵母和其他物種中鑒定出的新自噬基因，ATG作為基因縮寫(xiě)命名在此后的學(xué)術(shù)研究中得到統一使用。
在接下來(lái)的幾年中，大隅良典克隆了ATG基因，并描述了一系列蛋白質(zhì)產(chǎn)物的功能，包括在實(shí)驗室證明自噬能參與調解細胞物質(zhì)合成、降解和重新利用之間的代謝平衡，影響生物生命過(guò)程特別是響應饑餓等方面的作用。
大隅良典的先驅性研究激起科學(xué)家對自噬的巨大興趣。該領(lǐng)域已成為生物醫學(xué)研究的最熱門(mén)領(lǐng)域之一，自2000年起相關(guān)出版物的數量顯著(zhù)增加。
對健康和疾病影響廣泛
分子的自噬特性提供了理解細胞生理學(xué)過(guò)程的新視野，也逐漸成為了解各種生理和病理狀態(tài)的重要途徑。自噬機制失調直接或間接地與人類(lèi)疾病有關(guān)，將自噬機制用于治療性干預手段變成特別有趣的科學(xué)目標。
第一個(gè)與重要疾病有關(guān)的自噬作用來(lái)自自噬基因Beclin-1，它是BECN1基因的產(chǎn)物，而B(niǎo)ECN1基因又是酵母ATG6的同系物，它的突變在很大程度上導致人類(lèi)患乳腺癌和卵巢癌。這一發(fā)現激起了科學(xué)家對癌癥中自噬作用的極大興趣。
后續研究表明，一些隱性人類(lèi)染色體疾病與自噬能力受損有關(guān)，進(jìn)而導致腦畸形、發(fā)育遲緩、智力障礙、癲癇、運動(dòng)障礙和神經(jīng)退行性病變等疾病發(fā)生。此外，自噬能消除入侵微生物，是激活免疫應答和控制感染性疾病的重要機制。（轉載于生物谷）
