近日《Nature》上發(fā)表了題為 “technology to watch in 2018”的文章，來(lái)自世界頂尖學(xué)府和研究機構的專(zhuān)家學(xué)者們就2018年將會(huì )對生命科學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生重大影響的多項先進(jìn)技術(shù)進(jìn)行了精彩介紹。這些技術(shù)中涵蓋了從基因組重編碼、轉錄組圖譜繪制、腫瘤疫苗的研發(fā)到物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)在生命科學(xué)中的應用等方方面面。

 

    

1.重編碼基因組 --- George Church，哈佛醫學(xué)院，遺傳學(xué)家

 

能同時(shí)完成多個(gè)基因位點(diǎn)修改的新技術(shù)問(wèn)世了！“密碼子重編碼” (Codonrecoding)是一種通用的、使各種生物體對大部分或所有病毒產(chǎn)生抗性，并可一次精確改變每個(gè)細胞中成千上百個(gè)位點(diǎn)的基因編輯技術(shù)。利用遺傳密碼中的冗余來(lái)替換任何一個(gè)密碼子，一旦完成這些替換，細胞將不再識別該序列。當一種病毒感染具有所有這些密碼子的細胞時(shí)，由于缺少tRNA，病毒便不能將其信使RNA?轉錄成蛋白質(zhì)，病毒就會(huì )死亡。

 

為了一次做出多個(gè)精確的改變，實(shí)驗人員利用了多重自動(dòng)基因組工程（multiplexed automated genome engineering, MAGE）技術(shù)將包含靶向堿基對的遺傳物質(zhì)短片段引入到防止DNA錯配修復的細胞中。經(jīng)過(guò)幾輪細胞復制后，這些遺傳物質(zhì)被完全整合到細菌基因組中。

 

事實(shí)上，重編碼技術(shù)能做的事情遠不止于此。例如研究人員開(kāi)發(fā)了另一種重編碼技術(shù)來(lái)改進(jìn)鼠傷寒沙門(mén)氏菌（Salmonellatyphimurium）的疫苗株；或是重編碼一種生物體，將非標準的氨基酸引入蛋白質(zhì)中，以便引入生物體中原先不存在的化學(xué)物質(zhì)：發(fā)光或與核酸結合，或形成不尋常的鍵的氨基酸。最后，重編碼技術(shù)還為生物防護（bio-containment）提供了強有力的策略。

 

   

2. 轉錄組圖譜繪制 --- 莊小威，哈佛大學(xué)高級成像中心，主任

 

最近推出的人類(lèi)細胞圖譜（Human CellAtlas, HCA）計劃旨在確定人體內所有的細胞類(lèi)型，并繪制其空間分布，該計劃目標遠大。這個(gè)規模的項目將需要許多輔助技術(shù)。

 

單細胞RNA測序是識別不同細胞類(lèi)型的有效方法，也是繪制HCA的重要工具，傳統單細胞分離再提取RNA的方法損失了組織中細胞的空間環(huán)境信息——這些細胞是如何組織在一起并相互作用的相關(guān)信息。

 

該中心正在開(kāi)發(fā)一種基于圖像的單細胞轉錄組學(xué)方法——多重抗誤差矯正熒光原位雜交技術(shù)（multiplexederror-robust fluorescence in situ hybridization, MERFISH），MERFISH使用出錯率低的條形碼識別細胞中的每種不同類(lèi)型的RNA，以大規模復合方式標記和連續成像來(lái)檢測這些條形碼，從而實(shí)現對完整組織中細胞的轉錄譜成像從而研究其空間背景。

 

MERFISH?技術(shù)可以在單細胞中對1000?種不同的mRNA?進(jìn)行成像。隨著(zhù)進(jìn)一步發(fā)展，MERFISH有可能檢測完整組織的細胞中的全部轉錄組。

 

   

3. 推進(jìn)腫瘤疫苗的應用 --- Elaine Mardis，俄亥俄州哥倫布市全國兒童醫院基因組醫學(xué)研究所，聯(lián)合執行主任

 

通常在癌癥患者體內都會(huì )存在一些因癌細胞基因突變而產(chǎn)生的異常的蛋白質(zhì)，被稱(chēng)為腫瘤新抗原。其中有一些有可能在給定的個(gè)體中引發(fā)免疫應答，因而可被用于個(gè)性化腫瘤疫苗或其他藥物的研發(fā)。

 

研究人員正開(kāi)始利用一種新的鑒定表達特定蛋白的細胞的高通量方法 --- CyTOF技術(shù)來(lái)進(jìn)行新抗原的研究。與流式細胞儀相比，該技術(shù)用金屬標簽取代了有限數量的熒光標簽，可多達100多種，在將來(lái)甚至會(huì )更多。

 

這項技術(shù)可以改變癌癥免疫基因組學(xué)領(lǐng)域，從而幫助研究人員確定癌癥細胞中表達最多的、最能引起免疫系統應答的新抗原。然后研究人員可以使用這些信息來(lái)創(chuàng )建個(gè)性化的抗癌“疫苗”。

 

另一方面，在研究那些通過(guò)基因組預測的任何給定的新抗原種類(lèi)以及它是否會(huì )引起顯著(zhù)的免疫應答的過(guò)程中，CyTOF可通過(guò)量化多個(gè)預測肽與人類(lèi)T?細胞的結合強度，來(lái)幫助我們深入了解這個(gè)問(wèn)題。

 

這不僅僅是癌癥基因組學(xué)。只要能找到與你感興趣的蛋白結合的抗體，你就可以用CyTOF追蹤由細胞產(chǎn)生的該蛋白質(zhì)的豐度和組成。這使我們能夠以前所未有的精準度和多維度來(lái)追蹤蛋白。

 

 

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4. 連接基因型和表型 ---?Ruedi Aebersold，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院分子系統生物學(xué)研究所，系統生物學(xué)家

 

將海量高質(zhì)量基因組信息與臨床收集的人口檢測數據巧妙結合是了解疾病發(fā)生、發(fā)展的機制并將遺傳變異轉化為治療的有效方法。

 

關(guān)鍵之一是分析蛋白質(zhì)復合物。從大數據中找出哪些蛋白質(zhì)復合物受到干擾以及這些干擾如何發(fā)生？

 

其中一種方法是把計算和定量蛋白質(zhì)組學(xué)結合在一起，然后對腫瘤和對照樣本中的數千種蛋白質(zhì)進(jìn)行準確地定量?，F在我們可以使用SWATH-MS（sequential window acquisition of all theoretical massspectra）等技術(shù)來(lái)產(chǎn)生這樣的數據組。并通過(guò)使用低溫電子顯微鏡單粒子分析（cryo-electronmicroscopy single-particle analysis）或低溫電子斷層掃描（cryo-electrontomography, CET）在結構水平上研究這種發(fā)生變化的蛋白復合物，以顯示突變如何改變蛋白質(zhì)的組成、拓撲、結構和功能。

 

CET還能夠揭示蛋白結構如何隨其它條件改變而發(fā)生變化，例如蛋白磷酸化對其結構的改變?？傊?，這些技術(shù)將幫助我們了解在疾病情況下，蛋白質(zhì)復合物如何在分子水平上受到干擾。這將有助于設計靶向性藥物來(lái)清除、滅活或激活該蛋白。

 

   

5. 擴展基因組序列分析 --- Rebecca CalisiRodríguez，加州大學(xué)戴維斯分校，生殖生物學(xué)家

 

為了明確慢性壓力破壞生殖的完整機制，我們最近使用RNA 測序來(lái)深入研究在鴿子的生殖軸——大腦中的下丘腦、腦下垂體和生殖腺——中轉錄活躍的每一個(gè)基因的活性，從而了解鴿子的生殖系統如何對壓力做出反應。這些將有助于開(kāi)發(fā)新的基因療法或藥物來(lái)治療成千上萬(wàn)的不孕不育男女。

 

除此之外，我們也可以對現實(shí)世界里的所有動(dòng)物進(jìn)行測序，用以作為評估暴露于環(huán)境中有害物質(zhì)對生殖軸的影響的有力模型。同時(shí)還可以把新技術(shù)與傳統的科學(xué)工具結合起來(lái)，以前所未有的方式擴大發(fā)現。

 

    

6. 建立科學(xué)的物聯(lián)網(wǎng) --- Vivienne Ming，加州大學(xué)伯克利分校Socos Labs 實(shí)驗室，理論神經(jīng)科學(xué)家兼執行主席

 

物聯(lián)網(wǎng)正在改變我們的生活，同時(shí)也可能在科學(xué)上產(chǎn)生變革。研究人員正在展開(kāi)分布式科學(xué)物聯(lián)網(wǎng)（Internetof Scientific Things, IoST）合作——這是一個(gè)將分布式傳感器和執行器連接到一個(gè)強大的機器學(xué)習平臺的開(kāi)放式系統，它可推動(dòng)全球范圍的實(shí)驗。例如Google的智能手機可以從手機加速度儀和陀螺儀檢測到的步態(tài)變化中發(fā)現帕金森病的早期癥狀。同樣利用擴展的智能手機傳感器，Ming教授的團隊能夠預測雙相情感障礙患者的躁狂發(fā)作。

 

物聯(lián)網(wǎng)的智能交易將增加科學(xué)家尋找與其領(lǐng)域相關(guān)數據的能力。“如果我的神經(jīng)影像軟件直接插入IoST 平臺，并實(shí)時(shí)訪(fǎng)問(wèn)數據。那么不僅是我的實(shí)驗室，而是我的領(lǐng)域內外的每個(gè)人，都能夠登錄平臺來(lái)訪(fǎng)問(wèn)這些數據?！?/span>Ming教授指出：“如果科學(xué)家自己建立這些系統，就可以使出版更加平等、數據收集更可共享，以及科學(xué)更透明!”

來(lái)源：science公眾號

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