匹茲堡大學(xué)醫學(xué)院的研究人員發(fā)現了一個(gè)解開(kāi)免疫治療藥物潛在成功率的重要線(xiàn)索。這項發(fā)表于Cell上的文章結果表明，靶向調節性T細胞可能是癌癥治療的一個(gè)有效方法。研究結果還指出了現有免疫療法藥物的一個(gè)關(guān)鍵效用機理。

      免疫療法藥物催動(dòng)機體免疫系統識別并殺死癌細胞，雖然已在多種癌癥治療中取得效果，但對某類(lèi)腫瘤，只有10-30%患者起效。這些藥物不能在更多人身上發(fā)揮作用的確切原因至今還是個(gè)謎。本文指出了影響免疫療法藥物療效發(fā)揮的重要機制。

      調節性T細胞(Regulatory cells,簡(jiǎn)稱(chēng)Tregs )是一類(lèi)控制體內自身免疫反應性的T細胞亞群，早期亦稱(chēng)做抑制T細胞（suppressor T cells）?！八鼈兿窆饩€(xiàn)微調器，控制內環(huán)境‘光線(xiàn)’足夠發(fā)現和消除‘入侵者’，但不能能過(guò)亮，使自身細胞受到損傷，”腫瘤免疫學(xué)Frank Dixon主席Dario Vignali說(shuō)?！鞍┌YTregs悄悄把燈關(guān)了，防止免疫系統‘看’到并殺死癌細胞。人們用藥物抑制癌癥患者的Tregs，似乎合理，但可能導致危及生命的自身免疫性并發(fā)癥。因此，我們需要想辦法選擇性地靶向腫瘤Tregs，不傷及非腫瘤Tregs?！?nbsp;

      幾年前，Vignali和同事們發(fā)現一種被稱(chēng)為神經(jīng)菌毛素（neuropilin-1，Nrp1）的表面蛋白在幾乎所有小鼠浸潤腫瘤中表達，是腫瘤微環(huán)境Tregs的功能、健全和生存的必要條件之一。更重要的是，阻止或刪除小鼠Tregs的Nrp1，只影響腫瘤內Tregs功能，不影響身體其他部位Tregs，導致腫瘤被根除但不誘發(fā)自身免疫性或炎癥性并發(fā)癥。

      “當前研究結果顯示，在小鼠中，Tregs表達Nrp1只會(huì )幫助腫瘤免于免疫系統清除，失去Nrp1不會(huì )使免疫系統受損，反而讓免疫系統更積極地參與抗癌作用?！盫ignali說(shuō)?！案咭饬x的是，預后較差的癌癥患者表達Nrp1的Tregs亞群水平更高，這表明，小鼠研究成果可能也適用于人類(lèi)?！?/span>

      因此，研究人員構建了一種特殊的轉基因小鼠模型：一半數量的Tregs 的Nrp1基因被刪除，另一半不做處理。讓腫瘤在該小鼠模型中生長(cháng)，研究人員發(fā)現，與所有Tregs都表達Nrp1的小鼠模型相比，該小鼠體內腫瘤生長(cháng)力顯著(zhù)下降?；蚪M和細胞分析結果顯示，一種被稱(chēng)為干擾素γ（interferon-gamma，IFNγ)的免疫分子阻止了小鼠Tregs的調節功能，并且更有選擇地發(fā)生在腫瘤微環(huán)境內。使用另一種轉基因小鼠，研究人員發(fā)現干擾素γ對Tregs的影響恰恰是靶向PD1蛋白免疫療法治療成功與否的關(guān)鍵?！爱斘覀儎h除Tregs的IFNγ受體，讓其對IFNγ不再敏感以后，免疫療法藥物變得完全失效了?！盫ignali說(shuō)?！氨举|(zhì)上，IFNγ似乎使Tregs變得脆弱了從而失去了抑制功能，但IFNγ只針對腫瘤Tregs。因此，讓Tregs弱一些可能是免疫治療成功的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節?！?/span>

      總體而言，作者指出，如果我們能讓一部分腫瘤相關(guān)Tregs失去免疫抑制功能，比如通過(guò)施放IFNγ，便足以引發(fā)連鎖反應，影響其他腫瘤Tregs，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫反應，但不引發(fā)額外的自身性免疫反應。此外，短期內我們可通過(guò)追蹤Tregs功能脆弱性來(lái)預測免疫治療對病人是否有效。

   （本文轉載生物通）