美國哥倫比亞大學(xué)，廣州醫科大學(xué)等來(lái)自全球27家科研機構的研究者發(fā)表了題為“Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease”的綜述，系統闡述鐵死亡的發(fā)生機制以及與人類(lèi)疾病的關(guān)系，是鐵死亡研究的綱領(lǐng)性指南。
這一綜述發(fā)表在10月5日的Cell雜志上，由哥倫比亞大學(xué)的Brent Stockwell博士領(lǐng)導完成，廣州醫科大學(xué)附屬第三醫院的唐道林博士也受Stockwell博士邀請，是文章作者之一。唐道林博士是廣州醫科大學(xué)引進(jìn)的“青年千人計劃”專(zhuān)家，在Hepatology、Cancer Research、Oncogene等國際學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表鐵死亡研究通訊作者論文多篇。
細胞死亡是一個(gè)重要的生命過(guò)程，在整個(gè)機體的生長(cháng)和發(fā)育中起到了基礎性的作用。鐵死亡主要由鐵依賴(lài)的氧化損傷引起，涉及一系列復雜的生化反應、基因表達和信號傳導，這種方式細胞死亡主要受鐵代謝和脂過(guò)氧化信號調控，已經(jīng)成為了目前國際上的研究熱點(diǎn)。
鐵死亡是近年才發(fā)現的一種新的程序性細胞壞死形式，在形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)等方面與凋亡、壞死和自噬有較大差別。鐵是人體內含量最高的微量元素，廣泛存在于各個(gè)組織和器官中。鐵死亡主要由鐵依賴(lài)的氧化損傷所引起，這一死亡過(guò)程的標志為細胞質(zhì)和脂質(zhì)活性氧增多、線(xiàn)粒體變小以及線(xiàn)粒體膜密度較大。
這種壞死受到細胞內信號通路的嚴密調節，這些信號通路包括鐵穩態(tài)的調節通路、RAS通路及胱氨酸轉運通路。一開(kāi)始鐵死亡是在腫瘤細胞中被確定，后來(lái)發(fā)現這種死亡方式還與腎功能衰竭、中風(fēng)和心血管疾病中的缺血性損傷有關(guān)，此外也在神經(jīng)退行性疾病和糖尿病并發(fā)癥中起核心作用。
研究表明，鐵死亡通路其實(shí)與許多病理學(xué)過(guò)程有關(guān)。舉例來(lái)說(shuō)，鐵死亡調節酶Gpx4的缺失，會(huì )使腎小管上皮細胞出現高水平的鐵死亡，最終導致急性腎功能衰竭。
之前人們已經(jīng)鑒定了不少能阻斷鐵死亡的抑制子，Liproxstatin-1就是其中之一?，F在研究人員對這些抑制子進(jìn)行了系統性評估。在人類(lèi)腎臟細胞、Gpx4缺失引起的急性腎功能衰竭、肝臟缺血再灌注損傷模型中，Liproxstatin-1都能有效抑制細胞的鐵死亡。下一步研究人員將會(huì )深入解析，Liproxstatin-1對鐵死亡通路的具體作用機制。
去年，匹茲堡大學(xué)的研究人員成功破解了細胞觸發(fā)鐵死亡的信號語(yǔ)言。他們分析了鐵死亡過(guò)程中生成的數百個(gè)分子組合。發(fā)現只有四個(gè)分子是鐵死亡的真正信號。這四個(gè)分子都是磷脂，是組成細胞膜的天然分子。研究表明，磷脂其實(shí)承擔了許多功能，包括細胞通訊和信號交流。研究人員還發(fā)現， 輻射誘導的細胞損傷與鐵死亡有關(guān)。
他們認為，強輻射帶來(lái)的損傷發(fā)生在腸道壁，這種損傷觸發(fā)一系列問(wèn)題最終導致膿毒癥，輻射在腸道壁細胞中觸發(fā)了鐵死亡。如果能阻止這一過(guò)程讓機體進(jìn)行修復，也許可以挽救那些臟彈襲擊中的受害者。在癌癥中，機體無(wú)法摧毀癌細胞導致腫瘤生長(cháng)失控。研究人員希望通過(guò)理解鐵死亡通路，通過(guò)這種途徑殺死癌細胞。
此外，唐道林博士與廣州醫科大學(xué)孫筱放教授團隊曾在Hepatology發(fā)文，首次證明了金屬硫蛋白1G(MT-1G)抑制鐵死亡，參與索拉非尼腫瘤耐藥的形成。研究探討自噬和鐵死亡在腫瘤耐藥和遺傳性疾病發(fā)病的機制，為通過(guò)鐵死亡治療腫瘤和遺傳性疾病奠定了理論基礎。
之后他們又發(fā)現在纖維母細胞和癌細胞中，自噬通過(guò)降解鐵蛋白而有助于鐵死亡。Atg5（自噬相關(guān)5）和Atg7的基因敲除或沉默，可限制erastin誘導的鐵死亡，伴隨著(zhù)較低的細胞內鐵離子水平，以及脂質(zhì)過(guò)氧化。值得注意的是，在鐵死亡中，NCOA4（核受體輔激活因子4）是一種選擇性的運載受體，可用于鐵蛋白（即ferritinophagy）的選擇性自噬。同樣，NCOA4的遺傳抑制，可抑制鐵蛋白降解，并抑制鐵死亡。相反，NCOA4的過(guò)度表達可增加鐵蛋白的降解，并促進(jìn)鐵死亡。這些研究結果，對于自噬和調節性細胞死亡之間的相互作用，提供了新的見(jiàn)解。
（本文轉載生物通）
