Max Planck生化研究所（MPIB）和Ludwig-Maximilians大學(xué)（LMU）的科學(xué)家報道，除了阿爾茲海默癥、帕金森癥和亨廷頓病等神經(jīng)變性疾病情況下的蛋白質(zhì)聚集會(huì )對細胞功能造成損害，正常細胞中，持續制造的異常聚集傾向蛋白也會(huì )造成細胞呼吸系統局部故障。除非能被降解去除，否則偏愛(ài)躲在線(xiàn)粒體中的聚集物最終會(huì )阻礙細胞能量生產(chǎn)。

      蛋白質(zhì)由核糖體生成，當核糖體遇到受損模板而出現停頓時(shí)，錯誤折疊就可能隨之而來(lái)。如果這種核糖體相關(guān)質(zhì)量控制機器（ribosome-associated quality control machinery，RQC）工作不順暢的話(huà)，有缺陷的蛋白就會(huì )被排放到細胞質(zhì)中，積累形成毒性聚集物。

      之前的報道表明，聚集機制由被添加在缺陷蛋白CAT-尾-C-末端丙氨酸-蘇氨酸序列造成。至今，已經(jīng)有研究聚焦RQC如何識別和清除胞液核糖體障礙。MPIB和LMU的合作組的最新文章查明了對應線(xiàn)粒體的核糖體障礙蛋白清除機制。

      線(xiàn)粒體功能障礙不僅在糖尿病等代謝疾病中起作用，在神經(jīng)退行性疾病也起重要作用。因此，線(xiàn)粒體被稱(chēng)為細胞的“阿喀琉斯之踵”。 致力于線(xiàn)粒體研究的LMU生物醫學(xué)中心細胞生物學(xué)系的Walter Neupert和他的團隊發(fā)現，正常細胞在沒(méi)有任何壓力的情況下也會(huì )持續生產(chǎn)錯誤蛋白。顯然，線(xiàn)粒體呼吸系統副反應生產(chǎn)的活性氧（ROS）會(huì )破壞DNA、RNA和蛋白質(zhì)。為了確定線(xiàn)粒體中的聚集現象如何產(chǎn)生，他們向MPIB從事蛋白質(zhì)聚集體研究的F.-Ulrich Hartl團隊尋求合作。

      “CAT尾蛋白特別影響線(xiàn)粒體功能，一旦CAT尾蛋白導入線(xiàn)粒體就會(huì )形成聚集體，作為一顆種子，最終滾雪球一般與無(wú)缺陷的正常蛋白結合，”文章一作Toshiaki Izawa解釋道?！斑@些蛋白包括線(xiàn)粒體分子伴侶和蛋白酶，一旦它們被卷入雪球就無(wú)法有效執行本來(lái)的功能，例如修復受損蛋白和消除堵塞蛋白。于是，形成了一個(gè)惡性循環(huán)，最終破壞整個(gè)分子發(fā)電廠(chǎng)，關(guān)閉ATP生產(chǎn)?！?/span>

      “由于CAT尾的附著(zhù)方式很狡猾，通過(guò)細胞質(zhì)的降解機器無(wú)法消除線(xiàn)粒體蛋白。因此，細胞不得不開(kāi)發(fā)出另一種策略以消除線(xiàn)粒體缺陷蛋白和異常堵塞，以維持細胞內平衡?！惫餐蛔鱏ae-Hun Park說(shuō)?！拔覀儼l(fā)現胞漿蛋白Vms1是這一新途徑（被稱(chēng)為mitoRQC）的關(guān)鍵組成部分?！?/span>

      Vms1通過(guò)減少核糖體CAT加尾能抑制毒性影響，不僅預防了聚集現象還能指導異常多肽進(jìn)入內線(xiàn)粒體質(zhì)量控制系統（intra-mitochondrial quality control systems）。研究結果證明，線(xiàn)粒體毒性蛋白積累可能是神經(jīng)退行性疾病的原因之一。新細胞蛋白質(zhì)量控制機制的發(fā)現有可能會(huì )推動(dòng)疾病治療進(jìn)展。

  （本文轉載丁香園）