提到基因表達調控，遺傳工程研究最常使用的是外源基因表達（即DNA重組技術(shù)）。1969年美國分子遺傳學(xué)家J.夏皮羅等分離得到乳糖操縱子，使基因調控的研究逐漸成為分子遺傳學(xué)的一個(gè)重要內容。例如，在乳糖操縱子的研究中，篩選調節基因發(fā)生突變和操縱基因發(fā)生突變的突變型一直都是分子遺傳學(xué)領(lǐng)域的核心。

      即便是炙手可熱的CRISPR/Cas系統也屬于定向誘變基因組DNA組成。有沒(méi)有方法能在不改動(dòng)基因組結構的前題下，自如地調控基因的表達開(kāi)合呢？

      有，DNA亞基的化學(xué)修飾（即表觀(guān)遺傳學(xué)修飾）就是其中一種有效途徑。 

      路德維希-馬克西米利安大學(xué)（Ludwig-Maximilians-Universitaet，LMU）的研究人員最近破譯了這種調控程序，模仿天然方式成功激活了沉默基因，同時(shí)保證了基因本身沒(méi)有受到任何損害性影響。

      在多細胞生物中，每個(gè)細胞都含有完整版的遺傳信息拷貝。但是，分工明確的細胞們，最終只選擇表達完整版基因庫中的部分信息。對DNA進(jìn)行簡(jiǎn)單的化學(xué)修飾，就能讓細胞正確地開(kāi)啟某些基因，并恰當地關(guān)閉某些基因。造物主設計的這種調控模式極具靈活性，這種情況下的基因“激活”和“失活”都是完全可逆的。

      自從發(fā)現表觀(guān)遺傳學(xué)調控以來(lái)，人們一直想操縱這種天然機制。時(shí)至今日，這一理想終于被來(lái)自L(fǎng)MU的Thomas Carell教授團隊付諸了實(shí)踐。他們證明，一種新機制不僅能激活“沉默基因”而且不會(huì )產(chǎn)生任何潛在的有害中間體，文章發(fā)表在最新一期《Nature Chemical Biology》雜志。

      胞嘧啶的甲基化功能已經(jīng)被研究的比較透徹了。已知非甲基化的胞嘧啶結合一個(gè)甲基化基團（CH3）形成5-甲基胞苷（5-methylcytidine）能阻止基因激活?！凹毎绾闻まD這種甲基化活動(dòng)，使失活的基因恢復激活狀態(tài)呢？”Carell說(shuō)。

      甲基化容易，拆除甲基化卻困難重重。目前的技術(shù)手段，只能將甲基化的胞嘧啶從DNA中刪除，然后再用非甲基化的胞嘧啶堿基替換上去。這種“分子手術(shù)”非常危險，因為它需要切開(kāi)至少一邊的DNA鏈，有時(shí)甚至需要兩邊同時(shí)切斷，除非立即進(jìn)行修復，否則DNA的斷裂將對細胞產(chǎn)生嚴重后果。

      Carell等人采用新的方法提高了DNA去甲基化的安全性。他們通過(guò)酶促反應，讓胞嘧啶上的甲基基團氧化為5-甲酰胞苷（5-formylcytidine）。這種酶是Carell實(shí)驗室于2011年首次在小鼠干細胞中發(fā)現的。

      他們在小鼠體內使用穩定同位素標記5-甲酰胞苷，觀(guān)察到這些5-甲酰胞苷能被迅速轉化為非甲基化的胞嘧啶?！拔覀兇_認細胞正是通過(guò)這種機制，在DNA水平上迅速而且安全地把‘沉默基因’轉化為‘表達基因’，這避免了DNA鏈的斷裂，”Carell說(shuō)。

      這對醫學(xué)研究來(lái)說(shuō)絕對是一項新的突破。今后，科學(xué)家們將可以采用更“天然”的新方法來(lái)重新編程干細胞！在不改動(dòng)基因組的前題下，實(shí)現基因表達或關(guān)閉程序。

  （本文轉載生物通）