高效擴增原代T細胞，為推廣細胞免疫療法鋪路
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發(fā)布時(shí)間：2018-01-17
一種簡(jiǎn)單易行的T細胞新擴增方法，可增速2至10倍，并證明該方法生產(chǎn)的嵌合抗原受體表達T細胞（chimeric antigen receptor-expressing T cells，CAR-T細胞）能夠摧毀淋巴瘤小鼠模型中的淋巴瘤細胞。
利用人體免疫系統對抗癌癥和其他疾病的過(guò)繼性細胞轉移技術(shù)能持續緩解病情，已有證據表明是一種極具潛力的有效療法。但是，治療性T細胞生產(chǎn)周期較長(cháng)，如果想獲得足以消滅靶細胞所需的T細胞數量通常需要花費數周。
哈佛大學(xué)Wyss生物工程研究所生物啟發(fā)工程（Biologically Inspired Engineering）David Mooney和工程與應用科學(xué)學(xué)院（SEAS）的John A. Paulson課題組在《Nature Biotechnology》發(fā)表文章，介紹了一種簡(jiǎn)單易行的T細胞新擴增方法，可增速2至10倍，并證明該方法生產(chǎn)的嵌合抗原受體表達T細胞（chimeric antigen receptor-expressing T cells，CAR-T細胞）能夠摧毀淋巴瘤小鼠模型中的淋巴瘤細胞。
研究人員的設計思路是模仿天然抗原提呈細胞（antigen-presenting cells，APCs）對原代T細胞擴增和生存的刺激作用，包括外部細胞膜線(xiàn)索和它們所釋放的可溶性因子。
這種APC-仿生支架（APC-ms）由被介孔（孔直徑在2-50 nm之間）硅微桿（mesoporous silica rods，MSRs）支撐的流體脂質(zhì)雙分子層組成。脂質(zhì)雙分子層為T(mén)細胞受體激發(fā)提供膜結合線(xiàn)索，微桿使可溶性分泌信號持續釋放。
在培養液中，通過(guò)沉降和隨機堆積，微桿可自發(fā)組成3D支架，所形成的空隙足以使T細胞進(jìn)入、運動(dòng)和積累，隨后指導它們進(jìn)行增殖。
添加抗-CD3、抗-CD28和白細胞介素-2（IL-2）后， APC-ms促進(jìn)原代小鼠和人類(lèi)T細胞生存和擴增，單劑量APC-ms的多克隆擴增效率與市售傳統免疫磁珠“Dynabeads”相比可提升2-10倍。經(jīng)過(guò)一次刺激，2周后APC-ms可使罕見(jiàn)的細胞毒性T細胞亞群抗原特異性擴增量級大于自體單核細胞來(lái)源樹(shù)突狀細胞，再刺激的CD19 CAR-T擴增量級比使用Dynabeads提高了5倍以上。APC-ms培育的細胞對異種移植淋巴瘤模型的療效與傳統耗時(shí)培養沒(méi)有差異。一系列比較試驗總結，APC-ms擴增效率取決于刺激線(xiàn)索密度和初始培養物的數量。
“我們設計了一個(gè)非常靈活的通用平臺，可以放大血液樣本中的特定T細胞類(lèi)群，使包括CAR-T細胞療法等許多現有治療方法有效開(kāi)展，增加免疫細胞療法用途，”Mooney說(shuō)。
成功擴增來(lái)自血液樣本中所有T細胞后，研究小組又證明APC-ms也可用于從更復雜的細胞混合物中擴增抗原特異性T細胞克隆。他們將組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）混入支架，將病毒蛋白來(lái)源的小肽引入T細胞，使免疫系統得以識別含特定小肽的外源蛋白。
“我們堅信，我們創(chuàng )造了一個(gè)有效的技術(shù)平臺，將促進(jìn)精準免疫療法發(fā)展，”項目發(fā)起人、文章一作Alexander Cheung說(shuō)。
本文介紹的“T細胞生物活化仿生支架平臺”將推動(dòng)許多臨床療法取得成功，擴大收益患者范圍，挽救生命，為個(gè)體化醫療建設添磚加瓦。
原文檢索：Scaffolds that mimic antigen-presenting cells enable ex vivo expansion of primary T cells
（本文轉載生物通）
