我國科學(xué)家在肥胖研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展
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發(fā)布時(shí)間：2016-11-12
在國家自然科學(xué)基金項目（項目編號：81570756，81170789）等資助下，復旦大學(xué)吳曉暉教授與許田教授合作，利用piggyBac轉座子插入突變小鼠資源，發(fā)現了G蛋白偶聯(lián)受體Gpr45在肥胖發(fā)生發(fā)展中的重要作用，闡明了Gpr45調控阿黑皮素原(POMC)表達及機體能量代謝的分子機制。研究成果于2016年8月8日以“Disruption of Gpr45 causes reduced hypothalamic POMC expression and obesity”（Gpr45突變降低下丘腦POMC表達并導致肥胖）為題在Journal of Clinical Investigation在線(xiàn)發(fā)表。論文鏈接：http://www.jci.org/articles/view/85676。
肥胖會(huì )增加罹患糖尿病、心血管異常和腫瘤等疾病的風(fēng)險，是現代社會(huì )面臨的重大健康挑戰。肥胖相關(guān)基因的搜尋和研究備受關(guān)注。吳曉暉教授課題組與許田教授課題組合作，利用piggyBac轉座子插入誘變小鼠資源（PBmice: http://idm.fudan.edu.cn/PBmice）篩選體重和體脂含量異常的基因突變，從408個(gè)基因突變品系中新發(fā)現了5個(gè)肥胖品系，相應基因與肥胖的關(guān)聯(lián)未見(jiàn)報道。
吳曉暉教授課題組對新發(fā)現的G蛋白偶聯(lián)受體Gpr45基因進(jìn)行了深入研究，發(fā)現神經(jīng)系統特異表達的Gpr45基因失活導致小鼠代謝減緩，離乳后開(kāi)始肥胖，進(jìn)而出現脂肪肝、胰島素抵抗、血糖增高等代謝異常。Gpr45在下丘腦通過(guò)JAK/STAT信號通路調控能量代謝信號分子POMC的表達，Gpr45突變導致POMC表達量和POMC神經(jīng)元活性降低，腦室注射POMC產(chǎn)物類(lèi)似物MTII則可抑制Gpr45突變小鼠的肥胖（圖）。
G蛋白偶聯(lián)受體是種類(lèi)眾多的膜蛋白受體家族成員之一和重要的候選藥物靶標。本研究不僅顯示Gpr45是能量代謝的重要調控分子，為進(jìn)一步研究肥胖的分子機制提供了新視角，也為探索有效肥胖干預方法提供了有吸引力的新候選靶點(diǎn)。
圖 Gpr45突變導致小鼠肥胖（A）、代謝減緩（B）和下丘腦JAK/STAT信號減弱（C）；腦室注射POMC產(chǎn)物類(lèi)似物MTII可抑制Gpr45突變導致的肥胖（D）。
