我國學(xué)者在腦出血腦鐵代謝機制研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展
發(fā)布人：admin
瀏覽次數：1142
發(fā)布時(shí)間：2016-09-09
在國家杰出青年科學(xué)基金（項目編號：81525008）及國家自然科學(xué)基金面上項目（項目編號：81471191)等資助下，第三軍醫大學(xué)楊清武教授課題組最近在腦出血后腦鐵代謝機制研究領(lǐng)域取得了創(chuàng )新進(jìn)展，揭示了腦出血后炎癥反應上調鐵調素表達，進(jìn)而調控腦鐵代謝的機制，為通過(guò)干預炎癥反應抑制鐵調素表達降低腦鐵沉積，治療腦出血提供了新方法及新策略。研究成果以“TLR4/MyD88 mediated signaling of hepcidin expression causing brain iron accumulation, oxidative injury, and cognitive impairment after intracerebral hemorrhage”（腦出血后TLR4/MyD88介導鐵調素表達引起腦鐵沉積、氧化損傷和認知障礙）為題，于2016年8月30日在Circulation在線(xiàn)發(fā)表。論文鏈接：http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021881。
已有研究證實(shí)，腦出血后紅細胞中的血紅蛋白在短時(shí)間內降解產(chǎn)生大量的鐵，大量鐵不僅通過(guò)氧化損傷或直接神經(jīng)毒性等機制加重神經(jīng)損傷，同時(shí)還引起遠期的認知功能障礙。因此，降低腦鐵沉積成為腦出血治療的策略。楊清武教授課題組長(cháng)期從事急性腦血管病天然免疫炎癥信號的分子機制研究。經(jīng)過(guò)近十年的努力，他們闡明了急性腦血管病炎癥損傷的關(guān)鍵上游啟動(dòng)機制，并于2014年首次發(fā)現TLR2/TLR4二聚體介導的炎癥反應加重了腦出血后的神經(jīng)損傷，在天然免疫的研究領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注（Ann Neurol, 2014,75(6):876-889），推動(dòng)了該領(lǐng)域對急性腦血管病炎癥損傷上游啟動(dòng)機制的了解，獲得了2015年度國家杰出青年科學(xué)基金的資助。
在最新的研究中，楊清武教授課題組以腦出血小鼠為模型，發(fā)現鐵調素在腦鐵代謝中具有重要作用。研究人員應用基因敲除及并聯(lián)共生（Parabiosis）小鼠模型，證實(shí)了上調的星形膠質(zhì)細胞及血清中的鐵調素可顯著(zhù)阻礙腦出血后沉積腦鐵的清除，加重小鼠神經(jīng)損傷及遠期的認知功能障礙。他們的進(jìn)一步研究發(fā)現，TLR4/MyD88介導的炎癥信號顯著(zhù)上調了鐵調素的表達，腦鐵沉積明顯增加，從而加重神經(jīng)損傷及遠期認知功能障礙，而應用TLR4特異抑制劑能顯著(zhù)下調星形膠質(zhì)細胞鐵調素表達，促進(jìn)沉積的腦鐵排出外周，明顯減輕腦出血后神經(jīng)損傷及遠期認知功能障礙。該研究豐富了對腦鐵代謝機制的認識，為降鐵治療腦出血的藥物研發(fā)提供了潛在的分子靶標，并且為鐵沉積相關(guān)疾病的防治提供了新思路。
圖注：腦出血（ICH）后TLR4/MyD88介導的炎癥信號上調了星形膠質(zhì)細胞及血清的鐵調素（Hepcidin）表達，通過(guò)與腦微血管內皮細胞（BMVECs）膜上的膜鐵轉運蛋白（FPN1）結合，導致其內化降解，阻礙沉積腦鐵清除，進(jìn)而加重神經(jīng)損傷及遠期認知功能障礙。
