APL 細胞外染色質(zhì)使凝血及纖溶惡化
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發(fā)布時(shí)間：2017-04-11
近日，國際權威雜志《血液》（Blood）刊登了來(lái)自哈爾濱醫科大學(xué)附屬第一醫院史家嵐教授研究團隊曹慕華等研究人員的最新研究成果“Promyelocytic extracellular chromatin exacerbates coagulation and fibrinolysis in acute promyelocytic leukemia”，作為該期的亮點(diǎn)文章，部分結果刊登在同期血液雜志的封面上，Mathews 編委點(diǎn)評了該文章：ETosis 是一種新型的細胞死亡途徑，既不同于凋亡也不同于壞死，最早于 2004 年在中性粒細胞殺菌活性的背景下被闡述。該過(guò)程可以歸結為細胞內核膜和顆粒膜崩解導致抗菌肽 (AMP) 和多種酶（如殺菌性／通透性增加蛋白[BPI]、中性粒細胞彈性蛋白酶及組織蛋白酶 G）之間的相互作用；隨后細胞膜崩解導致富含 AMP，BPI 和其它酶的細胞外染色質(zhì)網(wǎng)的釋放，形成了捕獲和殺死細菌的誘捕網(wǎng)（中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)[NETs]），同時(shí)有效地限制了這些毒性肽和酶的作用。同時(shí)研究發(fā)現 NETs 參與凝血活化。類(lèi)似于 NETs 集中抗菌肽和酶的能力，它們還可以濃縮凝血因子，同時(shí)發(fā)生 NETosis 的細胞崩解的和活化的膜物質(zhì)為凝血及纖溶提供了反應平面；同時(shí) ETs 包含的細胞外 DNA（cf-DNA）可通過(guò)接觸途徑激活凝血瀑布。
最近，該團隊馬瑞爽等研究人員發(fā)現，在惡性早幼粒細胞中表現出類(lèi)似的細胞死亡現象，稱(chēng)為 ETosis， ATRA 處理后促進(jìn)了 ETosis 的發(fā)生。他們的數據表明暴露于 ATRA 后，自噬的發(fā)生及上調的細胞因子如腫瘤壞死因子α和白細胞介素 6 等增加了 ETosis 的發(fā)生。在本期“血液”雜志上，該團隊擴展了這些初步觀(guān)察結果，并證明了用 ATRA 治療后由于發(fā)生 ETosis 的早幼粒細胞釋放的胞外染色質(zhì)對 APL 凝血和纖維蛋白溶解的影響（見(jiàn)圖）。作者證明了在惡性早幼粒細胞中存在 ETosis，ATRA 以時(shí)間依賴(lài)的方式增強和誘導細胞外染色質(zhì)的釋放。他們證明，這種效應在暴露于 ATRA 后的前 3 天是突出的，超過(guò)該時(shí)期，凋亡成為主要的細胞死亡方式。同時(shí)他們發(fā)現 ATRA 處理后，ETosis 產(chǎn)生的 cf-DNA 具有強烈地促凝活性，可增加凝血酶的生成，DNase I 可通過(guò)降解 cf-DNA 降低凝血酶的生成，此時(shí)抗組織因子抗體無(wú)法逆轉。實(shí)驗也證明早幼粒細胞胞外染色質(zhì)誘導纖維蛋白沉積，纖溶酶生成和纖維蛋白溶解的能力。令人意想不到的是，它延遲了血塊的溶解。最后，作者證實(shí)了早幼粒細胞胞外染色質(zhì)對內皮細胞細胞毒性作用，這種細胞毒性作用將內皮細胞轉化為促凝血表型，提供額外的凝血反應及纖維蛋白沉積的表面，也可能導致內皮完整性的喪失。
史家嵐教授表示：曹慕華等人展示了在 ATRA 治療開(kāi)始時(shí) APL 凝血和纖維蛋白溶解紊亂加劇一種新的機制。數據表明，針對這種新型機制可能潛在地解決由凝血病導致的早期死亡問(wèn)題。早幼粒細胞細胞外染色質(zhì)對內皮細胞的細胞毒性作用也可能解釋在開(kāi)始治療后出現的分化綜合征及血小板和凝血因子水平足夠止血的情況下，出血明顯易感的原因。(轉載于生物谷）
