Nat Commun:中山大學(xué)馬駿研究組等揭示鼻咽癌細胞轉移重要分子機制
發(fā)布人：admin
瀏覽次數：1184
發(fā)布時(shí)間：2017-06-29
2017年2月1日，國際學(xué)術(shù)權威刊物自然出版集團旗下子刊《Nature Communications》雜志上在線(xiàn)發(fā)表了中山大學(xué)腫瘤防治中心馬駿教授研究團隊聯(lián)合中山大學(xué)附屬口腔醫院程斌教授團隊和浙江省腫瘤醫院陳曉鐘教授團隊合作的一篇研究論文，研究論文題為“HOPX hypermethylation promotes metastasis via activating SNAIL transcription in nasopharyngeal carcinoma”。論文報道了抑癌基因HOPX甲基化激活轉錄因子SNAIL，解釋了鼻咽癌發(fā)生轉移過(guò)程中一個(gè)極為重要的分子事件，從而促進(jìn)鼻咽癌轉移的研究成果。任先越博士為第一作者，馬駿教授和柳娜副研究員為通訊作者。
鼻咽癌是一種以高侵襲性和易于遠處轉移為特征的惡性腫瘤，據世界衛生組織材料顯示，全球約40%的鼻咽癌發(fā)生于中國。隨著(zhù)臨床管理手段的迅猛發(fā)展，鼻咽癌患者的5年生存率得到了很大程度的提高，然而仍有約30%的患者5年內發(fā)生遠處轉移，轉移后的患者對放化療均不敏感。目前，遠處轉移是鼻咽癌患者治療失敗的主要模式，嚴重影響著(zhù)我國人民的生命健康，防治形勢十分嚴峻。
基因異常表達是腫瘤細胞區別于正常細胞的重要特征。甲基化修飾是基因組DNA的一種重要修飾方式，其可通過(guò)改變染色體的構象、蛋白質(zhì)與基因啟動(dòng)子相互作用等方式影響基因的表達。由于甲基化異常的基因可以被藥物逆轉而恢復正常表達，在過(guò)去的幾十年中，基因甲基化異常在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用越來(lái)越受到重視。此前，人們主要集中于研究參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的信號通路中眾多信號分子的甲基化異常情況。然而，轉錄因子在基因表達起始的調控中起著(zhù)關(guān)鍵作用，并且一個(gè)轉錄因子表達異?？蓪е露鄠€(gè)下游基因的表達失控，從而影響多條重要的信號通路在細胞中的功能;因此，轉錄因子可能是用于開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)。目前，人們對轉錄因子在鼻咽癌中的異常甲基化情況尚不清楚。
研究組通過(guò)在全基因組水平對比鼻咽癌與正常鼻咽粘膜上皮組織中轉錄因子甲基化修飾的異常情況，發(fā)現在鼻咽癌患者中HOPX是甲基化改變最顯著(zhù)的轉錄因子。與正常鼻咽上皮組織和細胞系相比，HOPX在鼻咽癌組織和細胞系中表達程度顯著(zhù)減少，并且這種現象與HOPX啟動(dòng)子區的高甲基化相關(guān)。HOPX參與細胞的多種生命活動(dòng)，包括心肌細胞的正常發(fā)育、膠質(zhì)細胞和T細胞的分化等;多項研究指出HOPX在腫瘤細胞增殖、轉移和分化等過(guò)程中具有重要的功能，其異常甲基化和表達可能是腫瘤細胞普遍存在的現象。然而HOPX在鼻咽癌細胞中起著(zhù)什么功能，以及它是如何發(fā)揮這些功能的尚未可知。馬駿教授研究團隊通過(guò)大量的體內外細胞功能學(xué)實(shí)驗證實(shí)了HOPX在鼻咽癌細胞中的功能，并采用詳實(shí)的分子生物學(xué)實(shí)驗揭示了其作用機制。該研究發(fā)現HOPX顯著(zhù)抑制鼻咽癌細胞的遷移、侵襲功能和上皮間充質(zhì)轉化(EMT)現象。當腫瘤細胞發(fā)生EMT時(shí)，可幫助細胞脫離原始部位、獲得侵入鄰近組織或轉移至遠處器官的動(dòng)力和侵襲力;并且EMT是腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐受的重要原因。細胞內外多種信號分子均可通過(guò)刺激EMT相關(guān)的轉錄因子(EMT-TFs)從而誘導細胞發(fā)生EMT，EMT-TFs是調節EMT的關(guān)鍵分子。目前SNAIL是最為重要的EMT-TFs之一，其對維持細胞的間質(zhì)性特征及在腫瘤轉移、干性和化療藥物抵抗中均扮演著(zhù)重要的角色。在本研究中，我們發(fā)現HOPX在鼻咽癌中的抑癌功能可能是通過(guò)招募去乙?；窰DAC2使SNAIL啟動(dòng)子區H3K9的乙?；浇档?，從而抑制SRF介導的SNAIL轉錄表達而引起的;當鼻咽癌患者中HOPX發(fā)生高甲基化修飾導致其表達減少后，這種抑癌作用相應減弱，患者更容易發(fā)生遠處轉移和產(chǎn)生對化療藥物-順鉑的耐受。
對腫瘤患者準確的預后判斷，更有針對性的選擇臨床治療方案，是提高腫瘤患者生存率、減少過(guò)度醫療、減輕治療毒副作用和患者經(jīng)濟負擔的重要前提條件，也是腫瘤精準治療的基礎。目前尚無(wú)可準確預測高轉移風(fēng)險的鼻咽癌患者的分子預后模型。在DNA水平的甲基化改變其自身較穩定不易被降解，在數十年前的組織標本中亦可以檢測到，因此基因甲基化是作為分子預后指標較好的選擇。馬駿教授研究團隊在兩個(gè)中心443例鼻咽癌患者中研究不同HOPX的甲基化狀態(tài)在患者預后中的預測價(jià)值，發(fā)現當鼻咽癌患者HOPX啟動(dòng)子區的甲基化水平較高時(shí)，其無(wú)遠處轉移生存、總生存和無(wú)瘤生存率均較差，并且HOPX高甲基化是鼻咽癌患者獨立的不良預后因素。
馬駿教授指出，HOPX的甲基化狀態(tài)可能是鼻咽癌患者的重要預后預測指標，臨床醫生可根據TNM分期結合該指標篩選出高轉移風(fēng)險的鼻咽癌患者，從而更有針對性的指導臨床治療方案的選擇;并且，藥物研發(fā)部門(mén)可根據HOPX-HDAC2/SRF-SNAIL信號通路設計靶向藥物，對有該通路異常的鼻咽癌患者進(jìn)行個(gè)體化靶向治療，可能是提高鼻咽癌患者生存率的重要途徑。
(本文轉載生物幫）
