美國心臟病學(xué)年會(huì )（ACC2017）即將于 3 月在美國華盛頓召開(kāi)，日前具有里程碑意義的 FOURIER 試驗公布了初步結果。

       本研究是第一項關(guān)于新型降膽固醇藥物 PCSK9 抑制劑的臨床終點(diǎn)試驗。PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素 9）抑制劑是又一類(lèi)新型降膽固醇藥物。PCSK9 可以增加 LDL 受體在肝細胞中的降解，減少肝細胞表面的 LDL 受體數量，從而提高 LDL-C 的生成率。PCSK9 抑制劑正是通過(guò)阻斷這一過(guò)程，以全新的方式發(fā)揮強效降膽固醇作用。

       FOURIER 共納入 27564 例受試者，納入標準包括：年齡 40～85 歲，具有明確的心血管病史，空腹 LDL-C ≥ 1.8 mmol/L 或非 HDL-C ≥ 2.6 mmol/L，空腹甘油三酯 ≤ 4.5 mmol/L。全部患者均接受有效劑量的他?。ā?20 mg 的阿托伐他汀或等同強度的其它他?。?。

據最新消息，FOURIER 研究主要終點(diǎn)與關(guān)鍵性的二級終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中）均達到陽(yáng)性結果。這一研究將成為降脂治療領(lǐng)域具有里程碑意義的臨床試驗之一，并進(jìn)一步夯實(shí)了膽固醇理論的基礎。本研究詳細結果將于A(yíng)CC 2017 年會(huì )期間公布，屆時(shí)其主要看點(diǎn)包括以下幾方面：

       現有研究表明，PCSK9 抑制劑降低 LDL-C 的幅度一般在 50％-60% 之間。FOURIER 研究中安慰劑組患者基線(xiàn) LDL-C 水平為 2.37 mmol/L，若 evolocumab 能使 LDL-C 降低 50%，研究結束時(shí) evolocumab 組患者 LDL-C 應為 1.1～1.2 mmol/L 左右。

       根據研究者所發(fā)布的初步消息，本研究主要復合終點(diǎn)（首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死、因不穩定性心絞痛住院、卒中或冠狀動(dòng)脈血運重建）與關(guān)鍵性的二級終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）均得出陽(yáng)性結果。二級終點(diǎn)由三項硬終點(diǎn)所組成，因而其降低令人振奮。然而，主要終點(diǎn)與次要終點(diǎn)僅得到統計學(xué)顯著(zhù)性降低是不夠的，更重要的看其降低幅度。按照 CTT 薈萃分析結論，推測本研究中終點(diǎn)事件降低幅度應該在 20-25% 之間。倘若這一預測是準確的，將會(huì )進(jìn)一步夯實(shí)膽固醇理論，并完成從膽固醇假說(shuō)到膽固醇理論再到膽固醇定律的蛻變。當然，另一個(gè)重要看點(diǎn)是全因死亡率與心血管死亡率有無(wú)顯著(zhù)降低，畢竟這兩項指標是最硬的終點(diǎn)。

       PCSK9 抑制劑對認知功能的影響是人們廣泛關(guān)注的問(wèn)題之一。消息稱(chēng) FOURIER 試驗的子研究 EBBINGHAUS 試驗也達到了預設主要終點(diǎn)，即 evolocumab 治療并不會(huì )對認知功能產(chǎn)生不利影響。此外，近期有薈萃分析顯示此類(lèi)藥物可能增加白內障的發(fā)生率，FOURIER 試驗研究中關(guān)于白內障的數據也值得關(guān)注。多項研究顯示他汀對于糖代謝具有不良影響，PCSK9 抑制劑是否也具有同樣作用，也是本研究的看點(diǎn)之一。

倘若上述推測與該研究實(shí)際結果較為接近，則說(shuō)明 CTT 薈萃分析所揭示的膽固醇降幅與臨床終點(diǎn)獲益之間的關(guān)系具有普適性，而不是僅限于他汀。這樣的話(huà)，他汀的多效性則將由科學(xué)學(xué)說(shuō)變?yōu)槊利惖膫髡f(shuō)。

       需要指出的是，迄今為止他汀仍是臨床研究證據最為充分的降膽固醇藥物，在短時(shí)間內其核心地位不會(huì )被動(dòng)搖。無(wú)論膽固醇吸收抑制劑還是 PCSK9 抑制劑，均不會(huì )以他汀的終結者的身份出現，只是作為他汀的替代或補充，在他汀治療基礎上應用，或用于不能耐受他汀治療者。但這些新型降膽固醇藥物的臨床應用，在一定程度上結束了「唯他汀獨尊」的理念，為降膽固醇治療提供了更多選擇，也進(jìn)一步完善了膽固醇理論與血脂異常防治策略。

       （本文轉載丁香園）