21 世紀是生物技術(shù)蓬勃發(fā)展的世紀，依賴(lài)生物技術(shù)研發(fā)的新藥層出不窮。用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（Rheumatoid arthritis, RA）的新型小分子靶向藥物——尚杰?終于通過(guò) CFDA 批準，在中國上市了。2017 中國風(fēng)濕病信息論壇暨第七屆中國系統性紅斑狼瘡研究協(xié)作組（CSTAR）論壇會(huì )議上，北京協(xié)和醫院風(fēng)濕免疫科主任、CSTAR 創(chuàng )始人曾小峰教授為到會(huì )專(zhuān)家帶來(lái)了關(guān)于新型口服靶向小分子藥物托法替布的精彩主題演講。

I. 小分子化合物 JAK 抑制劑在歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì )（European League Against Rheumatism，EULAR）指南中的地位

       在 EULAR 的診療指南中清晰地體現了小分子化合物治療 RA 的迅猛發(fā)展。尚杰?在美國的上市時(shí)間為 2012 年，當 EULAR 指南在 2013 年更新時(shí)，尚杰?上市僅一年，由于臨床使用經(jīng)驗尚不足，JAK 激酶抑制劑被推薦為三線(xiàn)使用，也就是在生物制劑治療失敗之后使用 [1]。隨著(zhù)時(shí)間的推移，到 2016 年尚杰已經(jīng)在美國上市四年。尚杰?從 II 期臨床試驗開(kāi)始對患者用藥安全性和有效性進(jìn)行跟蹤，2016 年已發(fā)表 8.5 年的長(cháng)期安全性數據 [2]。隨著(zhù)循證醫學(xué)證據不斷積累，在 2016 年的更新版 EULAR 指南中，尚杰?的地位提高到二線(xiàn)治療，也就是在第一種傳統抗風(fēng)濕性藥物（csDMARDs）治療未能達標并伴有不良預后因素的情況下，可加用 JAK 激酶抑制劑 [3]。

       RA 的推薦治療方法以甲氨蝶呤（MTX）為基礎的傳統 DMARDs 的單藥治療。當新診斷為 RA 的患者，初始治療推薦 MTX。如果患者有 MTX 禁忌癥則推薦使用 LEF 或者 SSZ 進(jìn)行單藥治療。根據 T2T 原則，3 個(gè)月的時(shí)候要為患者進(jìn)行一次評估，以確定患者癥狀是否有所改善；6 個(gè)月的時(shí)候進(jìn)行疾病活動(dòng)度評估，判斷患者是否達到緩解或者低疾病活動(dòng)度的狀態(tài)。如果 3 個(gè)月未能改善，6 個(gè)月未達標則視為初始治療失敗 [3]。

       對于第一階段治療失敗患者，要看其是否有預后不良因素。如果出現預后不良因素則推薦加用生物制劑或者 JAK 抑制劑。如果患者沒(méi)有預后不良因素，第一階段治療失敗后，可換用或者加用另一種傳統 DMARDs。同樣對患者在治療 3 個(gè)月和 6 個(gè)月時(shí)進(jìn)行評估，如果未能達標，使用 2 種傳統 DMARDs 療效不佳的情況已構成預后不良因素，則推薦加用生物直接或者 JAK 抑制劑。因此我們可以得出一個(gè)結論，對于一種或者兩種傳統 DMARDs 療效不佳的患者可以加用尚杰進(jìn)行治療 [3]。

II. 托法替布與生物制劑的區別 / 托法替布作為小分子抑制劑的藥物機理

       眾多的細胞因子通過(guò)不同的通路來(lái)激活免疫細胞并產(chǎn)生分泌更多的細胞因子，形成一個(gè)慢性的、循環(huán)的、不斷放大的炎性反應過(guò)程 [4]。常用的生物制劑的抑制作用靶點(diǎn)為某一特定的細胞因子，比如 TNF、IL-6、IL-1 等。這些識別特異細胞因子的生物制劑通過(guò)在細胞外阻斷相應的細胞因子與受體的結合而發(fā)揮抑制作用 [5, 6]。托法替布是小分子化合物可進(jìn)入細胞內發(fā)揮抑制作用，其作用機制是阻斷了 JAK 通路。JAK 通路是大部分細胞因子所依賴(lài)的信號傳導通路，包括 IL-6 在內的大部分炎癥因子，從而托法替布可直接抑制多種炎癥因子的效應。另外，對于 TNF、IL-1 等非依賴(lài) JAK 通路的細胞因子，托法替布可通過(guò)抑制其靶細胞來(lái)源細胞因子的促炎作用，從而間接抑制 TNF、IL-1 的效應。因此托法替布進(jìn)入細胞抑制 JAK 之后可阻斷大多數細胞因子的效應 [4]。

       細胞外靶點(diǎn)和細胞內靶點(diǎn)的通路不同，因此藥物抑制的方式也不同。生物制劑僅針對 RA 發(fā)病過(guò)程中的一個(gè)細胞因子發(fā)揮療效，而小分子抑制劑則通過(guò)抑制細胞內細胞因子下游的共同通路來(lái)發(fā)揮療效。托法替布可以抑制大多數 RA 發(fā)病相關(guān)細胞因子的效應發(fā)揮。

III. 托法替布的臨床應用

       托法替布的 ORAL 系列臨床研究緊扣 RA 診療中的關(guān)鍵臨床問(wèn)題，直面臨床需求。臨床研究具有非常好的臨床借鑒意義。一系列的研究中，分別對未使用 MTX 的患者組 [7]、MTX 抵抗[8]、傳統 DMARDs 抵抗組[9]、生物制劑抵抗組[10] 作為托法替布單藥治療或聯(lián)合用藥療效的對照。非常有針對性地研究了托法替布針對不同患病類(lèi)型的患者的療效。

1. 服用托法替布后多長(cháng)時(shí)間可以觀(guān)察到顯著(zhù)療效？

       托法替布起效快。臨床研究顯示，服用托法替布第二周 ACR50 已經(jīng)高于 MTX 對照組，3 個(gè)月之后療效持續增加，6 個(gè)月時(shí)療效已明顯優(yōu)于 MTX [11]。另外，Oral Strategy 研究第一次通過(guò)頭對頭比較發(fā)現托法替布的療效與阿達木單抗的療效相似，3 個(gè)月和 6 個(gè)月時(shí)治療終點(diǎn)評估顯示托法替布同樣能顯著(zhù)緩解 RA 患者的癥狀 [10]。

2. 藥物研發(fā)的目標是改善患者生活質(zhì)量，延長(cháng)患者壽命

       在 RA 的診療過(guò)程中，臨床醫生更為關(guān)注患者的身體狀況。臨床中采用健康評估問(wèn)卷 - 殘疾指數 (HAQ-DI) 評估患者軀體功能。使用托法替布治療 3 個(gè)月后，患者 HAQ-ID 評分明顯高于傳統 DMARDs 治療組[11]，與阿達木單抗治療組無(wú)明顯差異[10]。

       ORAL Standard 研究是一項在中 - 重度 MTX-IR 的 RA 患者中進(jìn)行的為期 12 個(gè)月的 III 期、隨機對照臨床試驗，患者（n=717）在背景 MTX 治療的基礎上，隨機接受托法替布 5 mg 或 10 mg bid、阿達木單抗 40 mg 隔周一次或安慰劑治療，旨在評估托法替布或阿達木單抗對患者報告結果（patient-reported outcomes, PROs）的改善作用。托法替布治療可顯著(zhù)改善患者疼痛癥狀、睡眠質(zhì)量和疲勞癥狀，提高患者的治療信心，大幅改善患者生活質(zhì)量 [12]。通過(guò)為期兩年的 III 期臨床研究還表明，托法替布治療 6 個(gè)月可顯著(zhù)延緩關(guān)節放射學(xué)進(jìn)展，防止關(guān)節變形，并明顯改善關(guān)節功能 [13]。

3. 托法替布的長(cháng)期療效如何？

       與生物制劑長(cháng)期使用產(chǎn)生中和抗體而發(fā)生治療耐受不同，長(cháng)期使用托法替布治療，療效穩定。

       一項采用托法替布治療中 - 重度 RA 患者的安全性和療效的開(kāi)放標簽、長(cháng)期擴展研究，匯總了來(lái)自?xún)身楅_(kāi)放標簽研究 (NCT00413699, NCT00661661) 數據，涵蓋了托法替布的 I、II 或 III 期臨床研究，所報道的療效數據長(cháng)達 48 個(gè)月。托法替布的初始治療劑量為 5 mg 或 10 mg BID。共納入了 4102 例治療患者（5963 患者 - 年）；平均（最大）治療療程為 531（1844）天。結果證實(shí)，托法替布的穩定療效可長(cháng)達 4 年 [14]。

4. 托法替布長(cháng)期用藥的安全性證據

       那么，長(cháng)期使用托法替布治療是否會(huì )出現嚴重的不良反應呢？輝瑞通過(guò)長(cháng)期臨床研究，通過(guò)大量受試群體獲得的數據已證實(shí)其用藥安全性，不良反應率低 [14]。另外，對于備受臨床關(guān)注的生物制劑治療 RA 時(shí)感染與惡性腫瘤發(fā)生率的升高，研究表明托法替布用于 RA 治療過(guò)程中，患者并發(fā)嚴重感染和惡性腫瘤事件的發(fā)生率并不高于生物制劑 [14]。

5. 托法替布如何使用？

        尚杰?枸櫞酸托法替布片的治療方案是 5 mg bid，口服即可。劑型穩定，無(wú)需特殊溫度儲存，攜帶方便 [15]。另外，與生物制劑相比，尚杰?也具有一定的價(jià)格優(yōu)勢。

展望

       未來(lái)希望尚杰?在中國的上市能為中國廣大 RA 患者帶來(lái)福音。另一方面，臨床工作者也需要開(kāi)展廣泛的用藥治療研究，全面評估托法替布在中國人群中的藥效。

[1]Smolen J S, Landewé R, Breedveld F C, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2010, 73(3):492-509.

[2]Cohen S B, Tanaka Y, Mariette X, et al. Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5?years: integrated analysis of data from the global clinical trials[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2017:annrheumdis-2016-210457.

[3]Smolen J S, Landewé R, Breedveld F C, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2017, 76(6):960-977.

[4]Hodge J A, Kawabata T T, Krishnaswami S, et al. The mechanism of action of tofacitinib - an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis.[J]. Clinical & Experimental Rheumatology, 2016, 34(2):318.

[5]Weinblatt M E, Keystone E C, Furst D E, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial.[J]. Arthritis & Rheumatism, 2003, 48(1):35-45.

[6]Huizinga T W J, Fleischmann R M, Jasson M, et al. Sarilumab, a fully human monoclonal antibody against IL-6Rα in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: efficacy and safety results from the randomised SARIL-RA-MOBILITY Part A trial[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2014, 73(9):1626-34.

[7]Vibeke S, Bong L E, Roy F, et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis: patient-reported outcomes from the randomised phase III ORAL Start trial:[J]. Rmd Open, 2016, 2(2).

[8]Strand V, Vollenhoven R F V, Lee E B, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo: patient-reported outcomes from a phase 3 study of active rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology, 2016, 55(6):1031-1041.

[9]Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis[J]. N Engl J Med. 2012, 367(6):495-507.

[10]Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, et al. on behalf of the ORAL Step investigators. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial[J]. Lancet. 2013, 381: 451-460.

[11]Kremer J, Li Z-G, Hall S, et al. Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial[J]. Ann Intern Med. 2013;159(4):253-261.

[12]Strand V, Vollenhoven R F V, Lee E B, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo: patient-reported outcomes from a phase 3 study of active rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology, 2016, 55(6):1031-1041.

[13]Heijde D V D, Tanaka Y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib (CP‐690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: Twelve‐month data from a twenty‐four–month phase III randomized radiographic study[J]. Arthritis & Rheumatology, 2013, 65(3):559-570.

[14]Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee E B, et al. Safety and efficacy of tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, longterm extension studies.[J]. Journal of Rheumatology, 2014, 41(5):837-52.