急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占卒中發(fā)病率的80%，并呈逐年上升的趨勢，具有較高的致殘率和致死率。靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓是其首要的治療方法，然而對伴有大血管閉塞的AIS患者，靜脈溶栓效果較差。2015年，新英格蘭醫學(xué)雜志連續發(fā)表5項隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT），包括荷蘭血管內治療急性缺血性卒中的多中心隨機臨床試驗（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）、延長(cháng)急性神經(jīng)功能缺損至動(dòng)脈內溶栓時(shí)間的臨床試驗（extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits-intra-arterial，EXTEND-IA）、前循環(huán)近端閉塞小病灶性卒中的血管內治療并強調最短化CT至再通時(shí)間臨床試驗（endovascular treatment for small core and anterior circulation proximal occlusion with emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）、血管內機械取栓治療急性缺血性卒中試驗（Solitaire with the intention for thrombectomy as primary endovascular treatment，SWIFT PRIME）、西班牙支架取栓與內科治療8 h內前循環(huán)大血管閉塞隨機對照試驗（a randomized trial of revascularization with SOLITAIRE FR? device vs. best medical therapy in the treatment of acute stroke due to anterior circulation large vessel occlusion presenting within eight-hours of symptom onset，REVASCAT），證實(shí)血管內治療能夠顯著(zhù)改善伴有大血管閉塞的AIS患者的臨床預后。

 

       一項針對上述5項研究的薈萃分析——多項血管內治療卒中試驗高效再灌注評價(jià)研究（the highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES）也進(jìn)一步證實(shí)取栓療法的臨床價(jià)值。隨后，美國、韓國、加拿大、歐洲等先后更新了各自的AIS救治指南，推薦血管內取栓治療為大血管閉塞導致的AIS患者的首選治療方法。我國卒中學(xué)會(huì )和中華醫學(xué)會(huì )神經(jīng)病學(xué)分會(huì )也分別針對這一問(wèn)題進(jìn)行了相應的指南修訂。目前，取栓手術(shù)已經(jīng)在我國各級醫院廣泛開(kāi)展。然而在臨床實(shí)踐中，由于影響AIS預后的因素眾多，導致病例篩選較為困難；各個(gè)中心對適應證的選擇和技術(shù)的不同，也導致了療效存在較大差異，故雖然相關(guān)醫學(xué)研究報道數量較多，但質(zhì)量參差不齊。因此，如何快捷準確地篩選合適的取栓患者已成為一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。本文綜合國內外的最新研究結果，結合中國實(shí)際情況將AIS取栓治療的適應證和禁忌證（第二軍醫大學(xué)附屬長(cháng)海醫院將其總結為英文縮寫(xiě)：LAST2CH2ANCE）綜述如下。

 

1.大血管閉塞（large vessel occlusion，L）：

 

       目前，已經(jīng)發(fā)表的5項臨床試驗全部針對的是前循環(huán)的血管閉塞，均納入了頸內動(dòng)脈（ICA）和大腦中動(dòng)脈（MCA）M1段的閉塞，其中2項研究納入了MCA M2段閉塞，1項研究還納入了大腦前動(dòng)脈（ACA）A1/A2段閉塞。HERMES研究結果顯示，取栓治療能夠使ICA（OR＝3.96，95%CI：1.65～9.48）和MCA M1段（OR＝2.29，95%CI: 1.73～3.04）急性閉塞患者獲益；而對于MCA M2段或前循環(huán)其他血管閉塞的患者僅占所有入選病例的10%左右，HERMES研究未能從統計學(xué)上證實(shí)這些部位取栓的臨床價(jià)值（OR＝1.28，95%CI：0.51～3.21）。

 

       2014年，Rahme等匯總分析了動(dòng)脈內Prolyse溶栓治療急性缺血性卒中試驗Ⅱ（prolyse in acute cerebral thromboembolism Ⅱ，PROACT Ⅱ）、血管內治療卒中研究（interventional management of stroke ，IMS）、IMS Ⅱ研究的數據，發(fā)現對于納入研究的63例MCA M2段閉塞患者，成功再通和未成功再通患者間臨床預后差異無(wú)統計學(xué)意義。但這3項研究主要采用的是早期動(dòng)脈內溶栓治療。2016年，Lemmens等匯總了前瞻性多中心的彌散和灌注加權成像評估卒中研究2（diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution study 2，DEFUSE2）、IMS Ⅲ、Solitaire裝置取栓對急性血管閉塞再通研究（Solitaire FR thrombectomy for acute revascularisation, STAR）、Solitaire裝置與Merci裝置取栓治療急性缺血性卒中試驗（Solitaire with the intention for thrombectomy，SWIFT）的研究結果，分析后發(fā)現，針對160例MCA遠端（M2、M3、M4段）閉塞的患者，取栓無(wú)效；而其中131例M2段閉塞的患者，成功再通患者臨床預后好于未成功再通患者（OR＝2.2，95%CI：1.0～4.7）。

 

       最近，Coutinho等通過(guò)匯總STAR、SWIFT PRIME、SWIFT的研究數據發(fā)現，納入研究的50例MCA M2段取栓患者與249例M1段取栓患者相比，血管再通率、癥狀性顱內出血率、器械相關(guān)嚴重不良事件發(fā)生率、90 d獨立生存率[改良Rankin量表評分（mRS）0～2分]，差異均無(wú)統計學(xué)意義。提示，針對MCA M2段閉塞，取栓的效果和安全性隨著(zhù)血管內治療技術(shù)的進(jìn)步和取栓器械的改進(jìn)而逐年增加。目前，針對ICA、MCA M1段之外的前循環(huán)大血管閉塞（ACA A1、A2段及MCA M2段）取栓治療的臨床療效及安全性，尚無(wú)高級別的研究證據支持。在臨床工作中，不能忽視這些部位取栓帶來(lái)的蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）等相關(guān)風(fēng)險。

 

       關(guān)于后循環(huán)閉塞血管的開(kāi)通目前依舊缺乏循證醫學(xué)證據。2009年的基底動(dòng)脈急性閉塞國際合作研究（treatment and outcomes of acute basilar artery occlusion in the basilar artery international cooperation study，BASICS），共納入619例基底動(dòng)脈閉塞患者，總體的病死率和殘疾率達到了68%，其中約50%的患者接受了動(dòng)脈內取栓治療。這真實(shí)地反映了針對后循環(huán)閉塞的患者，醫生傾向于更加積極的血管內治療措施，以期降低殘死率。然而遺憾的是，由于其主要采用了早期的血管內治療方法（包括Merci和早期的Penumbra取栓系統），該研究并未證實(shí)血管內治療的療效。2015年發(fā)表的血管內卒中治療（the endovascular stroke treatment，ENDOSTROKE）研究中，納入了148例基底動(dòng)脈尖閉塞的患者，其中79.8%接受支架取栓治療，再通率達到了79%，mRS評分0～2分者占34%，病死率為35%。提示，對于后循環(huán)閉塞的患者，采用第2代支架型取栓器可能可以取得與前循環(huán)類(lèi)似的療效。目前，針對后循環(huán)基底動(dòng)脈閉塞取栓的RCT研究正在進(jìn)行中（NCT01717755）。

 

       此外，由于椎動(dòng)脈開(kāi)口、椎動(dòng)脈顱內段（V4）、基底動(dòng)脈中下段閉塞多與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。因此，血管開(kāi)通治療的方法與局部血栓形成或動(dòng)脈栓塞略有不同，常需要進(jìn)行球囊或支架成型，成功率及獲益情況目前亦無(wú)確切的循證學(xué)證據。

 

2.年齡（age，A）：

 

       通過(guò)比較上述5項研究后發(fā)現，MR CLEAN、EXTEND-IA、ESCAPE研究納入的年齡僅為≥18歲，未設上限，而SWIFT PRIME和REVASCAT研究分別將最高年齡設為≤80歲和≤85歲。HERMES研究匯總結果后發(fā)現，18～49歲的患者行取栓治療后，患者的獲益差異無(wú)統計學(xué)意義，究其原因可能存在以下2個(gè)方面：（1）納入的樣本量?jì)H有158例，因樣本量小影響統計學(xué)結果。（2）納入的患者缺血性卒中的原因比較復雜，包括動(dòng)脈粥樣硬化、夾層、栓塞等。而對于50歲以上的患者，取栓治療均可以顯著(zhù)改善患者的臨床預后，尤其是80歲以上的患者，統計學(xué)結果顯示其臨床獲益更明顯。然而我們必須注意的是，高齡AIS患者的總體臨床預后明顯差于低齡患者，尤其在我國，多數老年患者缺乏體育鍛煉、合并癥多，是否能夠用西方人群的研究結果解讀中國人群仍然存疑，故需要進(jìn)行針對中國人群的大樣本臨床研究。在臨床工作中需根據實(shí)際情況與家屬充分溝通后慎重決定。

 

       對于<18歲的AIS患者，因為發(fā)病率低，難以進(jìn)行RCT研究；并且由于誤診率相對較高，很難在6 h內完成所有檢查并穿刺成功開(kāi)始啟動(dòng)取栓治療。目前，英國、美國、瑞士等國家有病例報道顯示，<18歲的AIS患者取栓治療有效。但總體來(lái)看，還沒(méi)有充分的證據表明這個(gè)年齡段的AIS患者可以從取栓治療中獲益。

 

3.癥狀（symptom，S）：

 

       評價(jià)AIS患者癥狀嚴重程度的國際通用指標為美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）評分。在上述5項研究中，納入NIHSS評分的范圍存在差異，其中MR CLEAN研究為>2分，EXTEND-IA研究未做要求，ESCAPE研究為>5分，SWIFT PRIME研究為≥8分、且≤29分，REVASCAT研究為≥6分。但通過(guò)HERMES匯總研究發(fā)現，不同NIHSS評分段患者的獲益類(lèi)似，但其中NIHSS評分低的患者（≤10分）獲益不確切。因此，美國心臟協(xié)會(huì )美國卒中協(xié)會(huì )的指南結合5項研究的入選標準，推薦對NIHSS>5分的患者進(jìn)行取栓治療，低NIHSS評分的患者取栓的風(fēng)險獲益比仍有待進(jìn)一步評估。

 

       此外，有臨床研究結果顯示，NIHSS評分對預測大血管閉塞的發(fā)生和開(kāi)通后患者的臨床預后有重要的價(jià)值。2013年，瑞士伯爾尼卒中數據庫對2 152例AIS患者進(jìn)行了統計，發(fā)現發(fā)病3 h內NIHSS評分≥9分者，86.4%存在大血管閉塞；發(fā)病3～6 h內NIHSS評分≥7分者，84.4%存在大血管閉塞；發(fā)病3 h內NIHSS評分<4分，大血管閉塞的概率僅為5%。這對于目前國內很多無(wú)法術(shù)前行CT血管成像（CTA）或MRI血管成像（MRA）篩選大血管閉塞患者的單位具有重要的指導意義，以NIHSS評分為指導進(jìn)行DSA造影及治療是一種替代術(shù)前影像學(xué)確診的方法。HERMES研究匯總數據也表明，NIHSS評分與患者預后呈線(xiàn)性相關(guān)，NIHSS評分越高，患者臨床預后越差。另外1項針對Solitaire支架取栓的相關(guān)RCT數據的研究，綜合了SWIFT PRIME、ESCAPE、EXTEND-IA及REVSCAT研究的787例患者，其中治療組401例，對照組386例，也發(fā)現NIHSS評分>20分是預后不良的獨立危險因素。

 

4.時(shí)間（time，T）：

 

       對于取栓的時(shí)間窗，比較5項研究后發(fā)現，MR CLEAN、EXTEND-IA及SWIFT PRIME研究都是發(fā)病后<6 h，而ESCAPE研究為<12 h，REVASCAT研究為<8 h。早期IMS Ⅲ研究發(fā)現，當以5 h 47 min為治療時(shí)間窗分界時(shí)，低于此時(shí)間的血管內治療可能有效；MR CLEAN研究將入組時(shí)間定為6 h，當以6 h 19 min為治療時(shí)間窗分界時(shí)，低于此時(shí)間也顯示可以取得良好的效果。因此，各國指南均將發(fā)病后<6 h設定為取栓的時(shí)間窗。上述6 h時(shí)間窗均是指發(fā)病后6 h內啟動(dòng)治療。而HERMES研究分析發(fā)現，血管再通治療的時(shí)間超過(guò)7.3 h取栓的獲益消失，故我們似乎可以設想，若能夠在7.3 h內開(kāi)通閉塞血管，那就不一定需要受6 h時(shí)間窗的限制。

 

       ESCAPE研究在進(jìn)行嚴格的影像學(xué)篩選后，納入了15.5%（49例）時(shí)間窗超過(guò)6 h的患者，通過(guò)比較后發(fā)現，超時(shí)間窗組與<6 h組患者的臨床預后差異無(wú)統計學(xué)意義。超時(shí)間窗患者的取栓治療是目前研究的一大熱點(diǎn)。以6～16 h為時(shí)間窗的前瞻性、多中心的磁共振彌散和灌注成像評估卒中進(jìn)展研究3（diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution study 3，DEFUSE3） （NCT02586425）和以6～24 h為治療時(shí)間窗的Trevo治療臨床影像不匹配的睡眠卒中和超時(shí)間窗卒中患者的研究（clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo，DAWN）（均為RCT研究）正在入組患者（NCT02142283）。在臨床實(shí)際工作中，對于超時(shí)間窗的患者我們要充分評估、謹慎選擇。

 

       對于后循環(huán)取栓的時(shí)間窗，在目前一系列的病例報道中，血管開(kāi)通的中位時(shí)間窗基本在6～12 h?？紤]到后循環(huán)閉塞疾病的嚴重程度，多數醫生認為，<12 h的取栓時(shí)間窗是合理的，但缺乏循證醫學(xué)的證據。目前，正在進(jìn)行的基底動(dòng)脈急性閉塞國際合作研究（treatment and outcomes of acute basilar artery occlusion in the basilar artery International cooperation study，BASICS）（NCT01717755）和中國急性基底動(dòng)脈閉塞血管內治療臨床試驗（basilar artery occlusion: Chinese endovascular trial, BAOCHE）（NCT02737189），分別為對發(fā)病后<6 h和6～24 h的患者進(jìn)行取栓治療的RCT研究，期待能夠得到更加充分的循證醫學(xué)證據。

 

5.血小板計數（thrombocytopenia，T）：

 

       與靜脈溶栓設定的100×109/L的血小板計數臨界值類(lèi)似，取栓患者的血小板計數臨界值也是來(lái)自于專(zhuān)家共識。MR CLEAN設定為40×109/L，REVASCAT設定為30×109/L?？紤]到MR CLEAN樣本量最大、且是唯一完成所有病例入組的研究，因此臨床上多以其標準為參考入組患者。

 

6.殘疾（crippled/disabled，C）：

 

       既往的多項AIS相關(guān)研究表明，發(fā)病前mRS≥2分者，溶栓后病死率顯著(zhù)增高、住院時(shí)間顯著(zhù)延長(cháng)。2014年，東歐人群卒中治療安全管理（safe implementation of treatments in Stroke-Eastern Europe, SITS-EAST）注冊研究對7 250例患者進(jìn)行的綜合分析結果顯示，與0分比較，1分、2分及≥3分的患者溶栓相關(guān)癥狀性出血率相似（OR＝1.36 ，95%CI：0.99～1.86，P＝0.055；OR＝1.12，95%CI：0.67～1.88，P＝0.674; OR＝1.18 ，95%CI：0.58～2.43，P＝0.640），但病死率有明顯的差別（OR＝1.30，95%CI：1.01～1.66，P＝0.039；OR＝1.98 ，95%CI：1.37～2.86, P<0.001；OR＝2.59 ，95%CI：1.53～4.39，P<0.001）。對于此類(lèi)患者，大部分會(huì )死于長(cháng)期臥床之后帶來(lái)的風(fēng)險和并發(fā)癥。因此，基于上述溶栓研究的結果，各大研究及指南均推薦對于mRS<2分的患者才考慮行經(jīng)動(dòng)脈取栓。

 

7.低血糖（hypoglycemia，H）：

 

       腦組織代謝極其活躍，其主要依賴(lài)葡萄糖的有氧氧化提供能量，故其對低糖、缺血和缺氧均極敏感，二者均可引起神經(jīng)元代謝異常，導致卒中樣癥狀發(fā)作。由低血糖導致的假性卒中發(fā)作（stroke mimics），約占卒中的1%，對于此類(lèi)患者，往往給予補充葡萄糖治療后癥狀能有明顯的改善，而無(wú)需進(jìn)一步行溶栓或取栓治療。MR CLEAN、EXTEND-IA及REVASCAT研究也將血糖<2.7 mmol/L作為取栓的排除標準。

 

8.高血壓（hypertension，A）：

 

       AIS患者的血壓管理存在爭議，早期曾建議對于A(yíng)IS患者24 h內不降壓，除非血壓>220/120 mmHg（1mmHg＝0.133 kPa）。隨著(zhù)卒中治療安全管理研究（safe implementation of treatments in stroke，SITS）、跟著(zhù)指南走（get with the guidelines，GWTG）登記研究結果的公布，發(fā)現血壓越高，靜脈溶栓的出血風(fēng)險越高。因此，目前靜脈溶栓的血壓控制標準為185/110 mmHg?？紤]到取栓術(shù)后患者存在再灌注出血的風(fēng)險，MR CLEAN、EXTEND-IA、REVASCAT研究參照靜脈溶栓標準，將血壓>185/110 mmHg作為排除標準。

 

9.抗凝（anti-coagulation，A）：

 

       伴有大血管閉塞的AIS患者病因多為心源性栓塞，因此這部分患者中很多長(cháng)期服用華法林等抗凝藥物，考慮到此類(lèi)患者術(shù)后再灌注出血和出血轉化的風(fēng)險，參考靜脈溶栓設定的國際標準化比值（international normalizde ratio, INR）<1.7的標準，MR CLEAN和REVASCAT研究將INR>3.0設為動(dòng)脈取栓的禁忌證，臨床工作中我們也多以此為參考。

 

10.不可挽救腦組織（non-salvageable brain tissue，N）：

 

       缺血后的腦組織分為梗死核心區（不可挽救腦組織）和缺血半暗帶（可挽救腦組織），在患者篩選過(guò)程中須綜合分析。首先，已經(jīng)梗死的腦組織范圍不能太大，否則取栓后再灌注導致腦水腫或出血的風(fēng)險加大，可能帶來(lái)的危害更大；其次，要有適當范圍的缺血半暗帶，這樣取栓手術(shù)才有價(jià)值。目前，評價(jià)梗死范圍的參數主要有梗死總體積和Alberta卒中計劃早期CT評分（Alberta stroke program early CT score，ASPE-CTS），評價(jià)可挽救腦組織范圍的參數有半暗帶總體積、總缺血范圍與梗死核心的比例。在臨床中，首先需要明確取栓治療的安全性，因此，除MR CLEAN外，其他4項研究對于不可挽救腦組織的評價(jià)均有詳細要求。其中最常用的評價(jià)指標為基于平掃CT的ASPECTS評分，多數研究采用ASPECTS評分≥6分作為取栓的適應證。

 

       MR CLEAN研究的后期亞組分析也發(fā)現，ASPECTS評分5～7分與8～10分療效相當，而0～4分患者取栓后療效不佳。此外，也有研究采用梗死范圍<1/3 MCA供血區域和梗死總體積<70 ml作為取栓的適應證。對于梗死總體積>70 ml的患者，有文獻指出，約1/3的患者可以獲益，尤其是年輕患者。故對于此類(lèi)患者目前仍有爭議。磁共振彌散加權成像（DWI）-液體反轉恢復序列（FLAIR）的不匹配也可以提供一定的參考，但仍需要進(jìn)一步研究。對于后循環(huán)梗死的取栓，2015年，Yoon等發(fā)表的單中心50例急性基底動(dòng)脈閉塞患者支架取栓多因素回歸分析顯示，基于DWI的ASPECTS評分<7分、雙側丘腦梗死或雙側腦干梗死的患者臨床預后不良。

 

       對于缺血半暗帶的范圍（可挽救的腦組織）僅EXTEND-IA研究要求評價(jià)，他們利用RAPID軟件定量分析CT灌注成像（CTP）數據，只有總缺血范圍與梗死核心比例>1.2或半暗帶體積>10 ml的患者才入組。此操作相對復雜、耗時(shí)，準確性有待提高，實(shí)際臨床工作中采用這種方法篩選患者的中心較少。

 

11.側支循環(huán)（collateral，C）：

 

       良好的側支循環(huán)能顯著(zhù)提高腦組織的再灌注率，同時(shí)可以降低術(shù)后出血轉化的風(fēng)險，從而決定了患者的臨床預后。目前，臨床上對側支循環(huán)評價(jià)存在著(zhù)評估方法繁瑣、耗時(shí)等問(wèn)題。因此，上述5項研究中，只有ESCAPE研究對側支循環(huán)狀況進(jìn)行了評價(jià)。目前，臨床上最簡(jiǎn)便的方法是美國介入和治療神經(jīng)放射學(xué)學(xué)會(huì )/介入放射學(xué)學(xué)會(huì )側支循環(huán)評估系統（簡(jiǎn)稱(chēng)ACG）。我們通過(guò)對第二軍醫大學(xué)附屬長(cháng)海醫院既往的取栓數據分析，發(fā)現ACG≤1級的患者，取栓治療臨床預后不佳。因此，目前對于側支循環(huán)不良患者的取栓（ACG≤1級）我們持謹慎態(tài)度。

 

12.預期壽命（expectancy of life，E）：

 

       預期壽命短并非取栓手術(shù)的絕對禁忌證。由于上述5項研究的主要研究終點(diǎn)為術(shù)后90 d的臨床預后，因此將預期壽命<90 d的患者排除在外。預期壽命短的患者常伴有惡性腫瘤等疾病，基礎狀況較差，因此取栓的風(fēng)險獲益不確定，實(shí)際工作中需與家屬充分溝通。

 

       綜上所述，顱內取栓治療在伴有大血管閉塞的AIS患者的救治中起著(zhù)越來(lái)越重要的作用，掌握并熟練運用第二軍醫大學(xué)附屬長(cháng)海醫院總結的AIS取栓篩選標準（LAST2 CH2ANCE），有利于臨床醫生迅速篩選適合的患者進(jìn)行后續干預，以期進(jìn)一步提高取栓患者的長(cháng)期臨床預后。

 

       （本文轉載中華神經(jīng)外科雜志）