BRCA屬于與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌相關(guān)的DNA修復蛋白家族，它與一個(gè)多部分的分子復合物相互作用，該復合物也負責調節免疫系統。當這一途徑中的某些參與者出錯時(shí)，可能會(huì )出現狼瘡等自身免疫性疾病?，F在，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫學(xué)院(Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania)的研究人員和英國利茲大學(xué)(University of Leeds)的同事已經(jīng)破譯了這種復合物的結構，并發(fā)現了對抗自身免疫的新分子靶點(diǎn)，他們的發(fā)現于近日發(fā)表在《Nature》雜志上。

　　"這個(gè)復合物和免疫系統之間的重要聯(lián)系最初是因為我的實(shí)驗室專(zhuān)注于BRCA1/2如何在DNA損傷反應中發(fā)揮功能，以及我們意識到免疫信號引發(fā)了由一些涉及BRCA功能的相同的因子參與的相似事件。"文章的共同通訊作者Roger Greenberg博士說(shuō)道，他是Basser BRCA中心基礎科學(xué)主任和癌癥生物學(xué)教授。

　　一種與BRCA1一起修復受損DNA的酶也存在于一個(gè)叫做BRISC的單獨復合物中，用來(lái)調節免疫信號。Greenberg的團隊探索了BRISC和免疫細胞表面受體之間的關(guān)系，以更好地了解狼瘡和其他自身免疫性疾病的癥狀。

　　免疫細胞及其被稱(chēng)為細胞因子的信號化合物的過(guò)度生產(chǎn)，會(huì )引發(fā)過(guò)度炎癥，導致大量組織損傷，這是許多自身免疫性疾病的后果。尤其是狼瘡患者，會(huì )產(chǎn)生過(guò)多的細胞因子干擾素，這是一種向免疫系統發(fā)出信號的天然化學(xué)物質(zhì)，可能會(huì )加劇炎癥。

　　Greenberg與利茲大學(xué)結構生物學(xué)家Elton Zeqiraj合作，利用低溫電子顯微鏡(cryo-EM)計算出了分子復合物的結構。他們的發(fā)現揭示了一種有趣的分子機制，將BRISC與一種參與代謝的酶(絲氨酸羥甲基轉移酶2 (SHMT2))聯(lián)系起來(lái)。在被維生素B6激活后，SHMT2引導對基本身體功能至關(guān)重要的反應，如蛋白質(zhì)和DNA的構建塊。

　　通過(guò)研究復合物的詳細結構，研究小組發(fā)現SHMT2還通過(guò)與BRISC復合物的相互作用誘導免疫細胞釋放細胞因子。破壞BRISC-SHMT2結合區域的突變干擾了炎癥的侵襲，這表明狼瘡藥物有了新的靶點(diǎn)。這種相互作用也受細胞中維生素B6水平的調節，為代謝對免疫反應調節的影響提供線(xiàn)索。

　　具體來(lái)說(shuō)，該團隊解決了人BRISC-SHMT2分子復合物的低溫電子顯微鏡結構。他們發(fā)現它由四個(gè)BRISC-酶蛋白亞基組成，呈u形，每側突出不同的酶成分。SHMT2橋接兩臂之間的縫隙，阻斷活性位點(diǎn)口袋可以抑制酶活性。這種阻滯被認為可以防止異常的BRISC活性，并將其限制在炎癥部位，以保持免疫信號的正常。

　　在這項工作的基礎上，該團隊計劃探索針對BRISC的藥物設計，以抑制過(guò)度活躍的細胞因子的產(chǎn)生。Greenberg說(shuō)："我們希望找到一種靶向BRISC的藥物來(lái)減少干擾素，從而幫助狼瘡患者。了解BRISC-SHMT2復合體詳細結構中的漏洞，為我們提供了新的工作目標。"

　　Greenberg、Zeqiraj和Wistar研究所的藥物化學(xué)家Joseph Salvino一起，也參與了這項研究，他們正在開(kāi)發(fā)一種對BRISC有效的小分子抑制劑。

　　Zeqiraj說(shuō)："在過(guò)去的十年里，我們一直在合作，使用多學(xué)科的方法來(lái)解決分子生物學(xué)中一些最大的問(wèn)題。結合我們的優(yōu)勢和專(zhuān)業(yè)知識，我們有了一些意想不到的發(fā)現，最終的結果比我們單獨工作要好。"