圣裘德兒童研究醫院（St. Jude Children’s Research Hospital）研究人員們發(fā)現了與最常見(jiàn)形式肌萎縮側索硬化（ALS）和額顳葉癡呆（FTD）有關(guān)的毒性肽類(lèi)使細胞內無(wú)膜細胞器（membrane-less organelles）失能的方式。毒性肽類(lèi)會(huì )通過(guò)擾亂正常相變而直接干擾這些重要隔間的組裝和功能。正常相變過(guò)程允許無(wú)膜細胞器組裝和發(fā)揮功能。研究發(fā)現近日在線(xiàn)發(fā)表于《細胞》（Cell）期刊。

　　新的工作建立在圣裘德之前于2015年發(fā)表的一項研究之上。較早的研究揭示出一種RNA結合蛋白（hnRNPA1）中的一個(gè)ALS致病突變如何干擾同樣的相分離過(guò)程，該過(guò)程會(huì )導致無(wú)膜細胞器損傷。

　　“我們的新發(fā)現有助于建立一幅關(guān)于這兩種衰弱神經(jīng)退行性疾病分子機制的更統一的圖像”霍華德休斯醫學(xué)研究所（HHMI）研究員、圣裘德細胞和分子生物學(xué)系主任J. Paul Taylor博士說(shuō)，“研究人員們已經(jīng)識別出許多在這些疾病侵襲時(shí)受損的細胞內過(guò)程，但將這些發(fā)現結合為一種統一的機制卻更具挑戰性。我們的結果有助于解釋在A(yíng)LS和FTD中觀(guān)察到的許多普遍的細胞異常，并為未來(lái)尋找新藥物干預措施的研究搭建舞臺?！?/span>

　　ALS也被稱(chēng)為盧伽雷氏癥，是一種快速發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，侵犯負責控制隨意肌的神經(jīng)細胞?；颊咴\斷后的平均生存期為是2至5年。FTD是一種由大腦中神經(jīng)細胞丟失而導致的癡呆疾病。這兩種神經(jīng)系統疾病目前都無(wú)法治愈。

　　一段時(shí)間以來(lái)，科學(xué)家們已經(jīng)知道位于人類(lèi)9號染色體的C9ORF72基因在A(yíng)LS和FTD中受損?！敖】怠被蛲ǔ碛幸粋€(gè)短的DNA序列，重復20倍左右或更少。ALS和FTD患者則擁有成百甚至上千的這些重復，生成二肽重復蛋白質(zhì)（DPRs）。在這兩種疾病的果蠅模型中，研究人員識別出兩個(gè)含有精氨酸（arginine-containing）的蛋白質(zhì)特別具有毒性。當科學(xué)家們查看這些蛋白質(zhì)在果蠅系統中的影響時(shí)，組織退化是嚴重的。

　　“對于無(wú)膜細胞器而言，大自然恐怕很難設計出比精氨酸聚合物更強力的毒素了”Taylor說(shuō)道。研究團隊繼續系統地查看人類(lèi)細胞中的所有蛋白質(zhì)和與這些劇毒二肽重復蛋白質(zhì)相互作用的其它小分子（相互作用組）?！拔覀兊膶?shí)驗顯示，毒性含精氨酸肽類(lèi)與RNA結合蛋白和無(wú)膜細胞器的眾多組分顯著(zhù)地相互作用”Taylor補充道。

　　在進(jìn)一步的實(shí)驗中，研究人員發(fā)現，這些毒性肽類(lèi)會(huì )改變含有低復雜度序列區域的蛋白質(zhì)的相分離?！熬哂羞@些區域的蛋白質(zhì)屬于一類(lèi)構成約1/3人類(lèi)蛋白質(zhì)組的固有無(wú)序蛋白”該研究共同作者、圣裘德結構生物學(xué)系成員Richard Kriwacki博士說(shuō)，“由于它們的生物學(xué)意義和與疾病的關(guān)聯(lián)，我們最近推出了一項合作研究聯(lián)盟，從而更詳細地理解這些蛋白質(zhì)的生物學(xué)”。

　　該聯(lián)盟是圣裘德研究人員和普林斯頓大學(xué)、圣路易斯華盛頓大學(xué)合作者之間的伙伴關(guān)系，將結合生物物理學(xué)和細胞生物學(xué)研究，來(lái)加快研究發(fā)生相分離的固有無(wú)序蛋白。最終，這項工作應該有助于科學(xué)家們?yōu)槟切┯捎谶@一關(guān)鍵生物過(guò)程改變而發(fā)生的疾病開(kāi)發(fā)新的治療方法。

　　在與其正結合伙伴相結合時(shí)，核仁蛋白NPM1（綠色）發(fā)生相分離以形成液滴，這有助于核仁的組裝和功能。ALS相關(guān)毒性蛋白polyGR（紅色）會(huì )慢慢侵入這些液態(tài)結構并損害正常功能。

　　無(wú)膜細胞器依賴(lài)于相變介導的組裝，涉及蛋白質(zhì)中低復雜度結構域的相互作用?！芭e個(gè)當前研究中的例子，我們準確定位核仁磷酸蛋白或NPM1作為毒性肽類(lèi)的靶點(diǎn)”Kriwacki說(shuō)道。NPM1是將蛋白質(zhì)和RNA在細胞核中結合到一起的“粘合劑”，細胞核是一種依賴(lài)于液相分離而形成的無(wú)膜細胞器，它也是合成細胞內所有蛋白質(zhì)的分子工廠(chǎng)核糖體生物合成的地方。

　?。ㄗ笃穑┰撗芯康谝蛔髡?、博士后研究助理PeipeiZhang博士和圣裘德研究科學(xué)家、該研究領(lǐng)導作者之一HongJoo Kim博士。

　　“我們的研究結果將起源于A(yíng)LS和FTD的毒性二肽與相變中的嚴重干擾以及眾多無(wú)膜細胞器的功能損害聯(lián)系起來(lái)。除了核仁之外，還包括對應激顆粒、核散斑體、卡哈爾體和其他細胞器的損害”該研究領(lǐng)導作者之一、圣裘德研究科學(xué)家Hong Joo Kim博士說(shuō)道。

　　關(guān)閉這些相互作用的循環(huán)，應該有助于研究人員更詳細地理解神經(jīng)系統疾病的機制，并有助于他們?yōu)槲磥?lái)的研究和干預措施找到可能的疾病靶點(diǎn)。

　　顯微鏡下，通過(guò)液相分離熔合和成長(cháng)形成富含蛋白質(zhì)的液滴。這種液滴與細胞內某些類(lèi)型的無(wú)膜細胞器相似。圣裘德科學(xué)家獲得的證據表明，與ALS及相關(guān)退行性疾病有關(guān)的毒性肽類(lèi)會(huì )干擾正常的液相分離并擾亂眾多無(wú)膜細胞器的組裝和功能。