目的： 使用兩種心臟特異性CYP2E1基因修飾小鼠來(lái)評價(jià)藥物西布曲明(sibutramine)的心臟毒性作用,選擇出在評價(jià)藥物的心臟毒性中具有更高敏感性的動(dòng)物模型.

　　方法： 8周齡雄性Tg(+)型小鼠、sTg(+)型小鼠、野生型C57BL/6小鼠(WT),各50只,分別隨機分成5組,每組10只,溶媒對照組(灌胃給予純凈飲用水)及4個(gè)實(shí)驗組(50、100、150、300 mg/kg西布曲明).給藥過(guò)程中進(jìn)行一般癥狀觀(guān)察以及存活率的測定;給藥15 d 后取血并解剖取心臟,測定各組實(shí)驗小鼠血生化心臟損傷指標:乳酸脫氫酶(LDH),肌酸激酶(CK),肌酸激酶同工酶(CK-MB).并進(jìn)行病理組織學(xué)檢查,免疫組織化學(xué)方法觀(guān)察心臟組織縫隙蛋白43(connexin 43,CX43)的表達情況.

　　結果： (1)血生化指標顯示,在給藥劑量50 mg/kg和100 mg/kg時(shí),Tg(+)型小鼠均顯著(zhù)高于WT型小鼠(P<0.05 或P<0.01);在給藥劑量50、100和150 mg/kg時(shí),Tg(+)型小鼠均顯著(zhù)高于sTg(+)型小鼠(P<0.05 或P<0.01);而在給藥劑量300 mg/kg時(shí),Tg(+)型小鼠均顯著(zhù)低于WT和sTg(+)型小鼠(P<0.05 或P<0.01),且sTg(+)型小鼠減小的程度最小.(2)病理組織學(xué)結果顯示,Tg(+)和WT型小鼠各個(gè)給藥組均表現出心臟損傷的跡象.(3)免疫組織化學(xué)染色顯示,隨著(zhù)給藥劑量的加大,Tg(+)、sTg(+)和WT型三種小鼠CX43在心肌細胞閏盤(pán)處的表達數量均逐漸下降,且染色顏色逐漸變淺;而CX43在心肌細胞閏盤(pán)處的表達數量下降程度和染色顏色變淺程度由高到低分別為,Tg(+)型小鼠,其次是WT型小鼠,sTg(+)型小鼠.

　　結論： Tg(+)型小鼠在評價(jià)藥物潛在心臟毒性試驗中可能比WT型小鼠具有更高的敏感性,而sTg(+)型小鼠則是很好的心臟毒性保護模型.