慢性癲癇模型能夠反映癲癇發(fā)作的起始、發(fā)展以及伴隨的腦部病理生理的改變。這為更加深入研究癲癇提供了基礎。根據給予刺激的強度和誘發(fā)的病情程度的不同，可分為點(diǎn)燃模型、持續性癲癇模型和自發(fā)性癲癇模型。

　　(一)點(diǎn)燃模型

　　【造模機制】點(diǎn)燃模型是指重復初始的亞驚厥劑量的刺激(電/化學(xué)藥物刺激)丘腦和海馬等部位，逐漸降低驚厥發(fā)作閾值并提高敏感性，經(jīng)歷一個(gè)從部分性發(fā)作(1～3級)到全身發(fā)作(4～5級)的慢性過(guò)程，最終表現為反復、自發(fā)發(fā)作。

　　【造模方法和模型特點(diǎn)】

　　1．電刺激點(diǎn)燃模型  是研究癲癇發(fā)生機制使用最多的復雜部分性模型。能否出現點(diǎn)燃取決于刺激持續時(shí)間、強度、刺激間隔時(shí)間等參數。標準的刺激條件為電流強度3mA，持續2秒，1次/日(小鼠)；8mA，持續4秒，2次，日(大鼠)，直至出現5級發(fā)作，即被認為達到完全點(diǎn)燃。選取連續10次達到5級發(fā)作的大鼠用于篩選抗癇藥及機制研究。點(diǎn)燃過(guò)程可分為6個(gè)階段：①同側面部抽搐；②兩側面部抽搐；③點(diǎn)頭；④對側前肢出現陣攣；⑤站立伴陣攣性跳躍；⑥摔倒伴全身強直一陣攣發(fā)作。電刺激腦部許多部位可引起點(diǎn)燃，最易點(diǎn)燃部位為杏仁核，其次為新皮質(zhì)區和海馬。

　　2．化學(xué)點(diǎn)燃模型-馬桑內酯點(diǎn)燃模型  馬桑內酯(coriaria lactone)1.25～1.75mg/kg肌內或腹腔注射，1次/84小時(shí)，平均為15次(7～20次)。第8次給藥后，動(dòng)物出現凝視、呼吸急促、外耳靜脈擴張，之后發(fā)展為運動(dòng)不協(xié)調、面部抽搐、觸須抖動(dòng)、前肢抽動(dòng)(發(fā)作級別為1～3級)，伴有棘波和多棘波。完全點(diǎn)燃大鼠表現為站立伴雙上肢抽動(dòng)(4級)和失去姿勢平衡、摔倒(5級)，最終表現為全身強直-陣攣發(fā)作，持續10～20秒，腦電圖(EEG)表現為高波幅癇性放電。該模型病理改變主要為海馬區星形膠質(zhì)細胞明顯變性、壞死，提示馬桑內酯對星形膠質(zhì)細胞和大腦皮質(zhì)細胞有損傷性作用，該損傷可能在誘導癲癇發(fā)作中起一定作用。該模型建立簡(jiǎn)便，點(diǎn)燃效率高，死亡率低，適于推廣。

　　【模型評估和應用】點(diǎn)燃模型行為規范，可控性和重復性好，易于判斷與定量研究。為研究人類(lèi)癲癇發(fā)生機制、藥物有效性及抗癲癇藥物耐藥的分子機制，尋找新的或更有效的治療藥物，提供了一個(gè)理想的動(dòng)物模型。此模型較好地模擬了人類(lèi)癲癇發(fā)生、擴布和形成的全過(guò)程，因此，被認為是更為接近人類(lèi)癲癇的慢性模型。點(diǎn)燃模型被廣泛用于尋找治療部分性發(fā)作的新藥，在點(diǎn)燃過(guò)程中預先給予所測試的藥物，觀(guān)察該藥物能否阻止或延緩點(diǎn)燃現象的發(fā)生，以檢測該藥是否具有抗驚厥作用和(或)抗癲癇灶形成的作用。

　　(二)持續性癲癇模型和自發(fā)性癲癇模型

　　1．Lithium-Pilocarpine模型

　　【造模機制】Lithium(鋰)-Pilocarpine(匹羅卡品)模型是目前應用最多的癲癇持續狀態(tài)模型及自發(fā)發(fā)作模型。Pilocarpine為膽堿能肌肉激動(dòng)劑，全身給藥可引起癲癇發(fā)作。氯化鋰用來(lái)提高機體對 pilocarpine敏感性。

　　【造模方法和模型特點(diǎn)】Lithium 125mg/kg腹腔注射，18～24小時(shí)后，pilocarpine 30mg/kg腹腔注射。給pilocarpine前30分鐘，腹腔注射東莨菪堿1mg/kg，以減輕外周癥狀。其發(fā)生發(fā)展過(guò)程可分為急性期、靜止期、慢性期。急性期：表現為癲癇持續狀態(tài)，持續24小時(shí)。驚厥行為反應級別采用 Racine分級標準。靜止期：發(fā)作完全停止，恢復正常進(jìn)食與活動(dòng)，體重回升，部分易激惹，有攻擊行為；EEG正常；持續4～44天。慢性期：出現反復自發(fā)性的癲癇發(fā)作，相當于點(diǎn)燃模型的4～5級，持續數秒至數十秒，2～3次/周。Lithium-Pilocarpine模型與年齡具有高度相關(guān)性，在成年鼠誘導后，100％可出現自發(fā)性的癲癇發(fā)作，潛伏期為(15±3)天，神經(jīng)元損害主要位于海馬、丘腦、梨狀核、新皮層；在18～24天齡大鼠誘導SE后，22％可出現自發(fā)性的癲癇發(fā)作，潛伏期為(37±25)天，神經(jīng)病理改變與成年鼠相同，在7～11天大鼠誘導后，無(wú)自發(fā)性的癲癇發(fā)作，無(wú)神經(jīng)損害。

　　【模型評估和應用】參見(jiàn)海人酸模型。

　　2．海人酸模型

　　【造模機制】海人酸(kainic acid,KA)結構類(lèi)似谷氨酸，能產(chǎn)生很強的神經(jīng)興奮作用。KA與突觸后膜的海人酸受體結合，產(chǎn)生興奮性突觸后電位，引起癲癇發(fā)作。

　　【造模方法和模型特點(diǎn)】全身給藥(靜脈或腹腔注射)，KA 4mg/kg；局部給藥(腦室內、單側或雙側海馬、杏仁核、梨狀核、紋狀體等)0.1～2.0μg。根據癥狀表現可分為急性期(注射后4～7天)、靜止期(急性期后4～7天)、慢性期。急性期(癲癇持續狀態(tài))：注射KA幾分鐘后，出現須動(dòng)、面部肌肉抽動(dòng)、尾巴翹起，之后為凝視、點(diǎn)頭、咀嚼、雙上肢抖動(dòng)，最終發(fā)展為向對側翻滾、全身強直，持續3～5小時(shí)。靜止期：發(fā)作完全停止，恢復正常進(jìn)食與活動(dòng)，體重回升，部分大鼠易激惹，有攻擊行為。慢性期(自發(fā)發(fā)作)：自發(fā)性反復的癲癇發(fā)作是這一時(shí)期的主要特點(diǎn)。發(fā)作類(lèi)似于杏仁核點(diǎn)燃發(fā)作，持續40～60秒，表現為流涎、咀嚼、雙上肢陣攣性抽動(dòng)、濕狗樣抖動(dòng)、戰立、失去姿勢平衡而摔倒。

　　【模型評估和應用】Lithium-Pilocarpine和KA模型發(fā)生發(fā)展過(guò)程與人類(lèi)顳葉癲癇高度相似，具有相同的病理學(xué)基礎(神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細胞增生、苔蘚纖維絲狀芽生等)，對大部分抗癲癇藥物耐藥，被廣泛應用于抗癲癇藥物耐藥機制及癲癇發(fā)生的分子機制研究中。