(1)復制方法

　　1)哇巴因誘發(fā)的心律失常(Arrahythmia induced by ouabain)

　?、偃倚孕穆墒С?A canine ventricular arrhythmia)：將實(shí)驗犬用3％的戊巴比妥鈉按30mg/kg體重的劑量靜脈注射麻醉，仰臥位固定，切開(kāi)一側腹股溝皮膚，分離股靜脈并插導管以給哇巴因用；另一側股靜脈也插管以給受試藥物用。連接帶心電示波器的心臟監護儀，記錄正常Ⅱ導聯(lián)心電圖。哇巴因由靜脈導管注入，起始劑量40μg/kg體重，并觀(guān)察示波器上心律變化，如未出現心律失常，30min后再補充哇巴因20μg/kg體重，隨后每隔15min補充注入哇巴因10μg/kg體重，直至產(chǎn)生持續性心律失常為止。待室性心動(dòng)過(guò)速呈現穩定后，從靜脈導管注入受試藥物，觀(guān)察能否對抗心律失常及對抗時(shí)間等，并以心電圖記錄之。本試驗可與標準抗心律失常藥奎尼丁等作比較，以確定其抗心律失常的強度，胺碘酮和索他洛爾對該方法誘導的心律失常也有確切的療效。本模型也可先給予試驗藥物，然后以80μg/min給哇巴因，至竇性心律消失時(shí)的哇巴因劑量作為閾值。哇巴因劑量為60～80μg/kg體重時(shí)，可出現竇性心動(dòng)過(guò)速，有些犬需100μg/kg體重左右才能形成，持續60～90min。也可采用哇巴因85μg/kg體重一次靜脈注入，通?？稍?～10min內引起犬窒性心律失常(室性心動(dòng)過(guò)速、結性心律、二聯(lián)律)，并可維持3～5h。

　?、陔嗍笮穆墒С?Arrhythmia in guinea pigs)：體重350～400g雄性豚鼠，用25％的烏拉坦按1.25～1.5g/kg體重的劑量腹腔注射麻醉，仰臥位固定，無(wú)菌手術(shù)切開(kāi)頸部皮膚，分離雙側頸外靜脈，一側頸外靜脈插入5號頭皮針后固定，連接到恒流泵輸出端，用于給造模藥物。按常規方法將心電電極針插入動(dòng)物四肢皮下連接心電示波器和心電圖機，描記實(shí)驗前正常Ⅱ導聯(lián)心電圖。受試藥物從另一側頸外靜脈給藥，3min后記錄給藥后心電圖，并從已預置之造模藥物導管中以0.3ml/min速度滴注濃度0.01％的哇巴因(30μg/min)，用心電示波器連續監視，并分別記錄出現室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)及心跳停止時(shí)的哇巴因劑量。陰性對照組從頸外靜脈給予受試藥物同體積的生理鹽水。將得到的哇巴因用量換算成每千克體重的劑量，求出均值，用t檢驗比較受試藥物與陰性對照組出現以上各種室性心律失常時(shí)的劑量。通常出現室性早搏的哇巴因劑量為：(110±22)μg/kg體重；(164±36)μg/kg體重出現室性心動(dòng)過(guò)速；(179±22)μg/kg體重出現心室顫動(dòng)。

　　2)地高辛致麻醉豚鼠室性心律失常(Ventricular  arrhythmia in a guinea pig by digoxin)  體重為350～500g雄性豚鼠，用3％的戊巴比妥鈉35mg/kg腹腔注射麻醉。分離氣管、一側頸靜脈、一側頸動(dòng)脈分別插管。呼吸頻率45次/min。頸動(dòng)脈插管連接壓力換能器測血壓。從頸靜脈輸入地高辛，濃度為85μg/ml，給藥速率為0.226ml/min。記錄Ⅱ導心電圖?？诜茉囁幬镌诮o予地高辛前1h給予，經(jīng)靜脈注射的待測樣品在給予地高辛前1min給藥。記錄出現心室期外收縮、心室顫動(dòng)和心臟停跳的時(shí)間。計算引起心室纖顫輸入的地高辛總量(μg/kg體重)。

　　3)毒毛旋花子苷K誘發(fā)的心律失常(Arrahythmia induced by strophanthin K)  體重為10～15kg實(shí)驗犬，按30mg/kg體重的劑量靜脈注射3％的戊巴比妥鈉。切開(kāi)兩側腹股溝皮膚分離出股靜脈進(jìn)行插管，一側用以給予毒毛旋花子苷K。另一側管道用于給待測藥。需要十二指腸給藥的做十二指腸插管并荷包縫合。記錄Ⅱ導聯(lián)心電圖，并計算心率。毒毛花子苷K以3μg/kg體重的劑量持續靜脈輸入。30～40min后，出現強心苷中毒信號，引起心室率加快或各種室性心律失常。此時(shí)，終止輸入毒毛花子苷K。當心律失常穩定10min后，從靜脈內給予待試藥。分別記錄給予待試藥物后30s，1、2、5、10min的心電圖情況。對于靜脈注射的藥物如果期外收縮馬上消失，可認為該藥有抗心律失常效應；如果待測藥物沒(méi)有顯示陽(yáng)性效應，間隔15min增加劑量。如果待測藥物沒(méi)有逆轉心律失常，在重新出現穩定的心律失常后再給予下一個(gè)劑量。對于十二指腸給藥的，如果給藥后15min期外收縮消失，可認為該藥有明確的抗心律失常效應。如給藥后60min沒(méi)有改善中毒情況，認為無(wú)效。

　　(2)模型特點(diǎn)  以上幾種造模方法引起的心律失常為室性心律失常。模型引起的心律失常各期的變化界限明顯，心律失常穩定，較易判斷，對藥物的作用與否也較易做出明確的結論。因此是常用的較好的藥物篩選和藥效學(xué)實(shí)驗模型。哇巴因所致的心律失常，首先出現T波降低、倒置，然后出現結性和室性早搏，漸發(fā)展陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速，進(jìn)而發(fā)展成多源性室性心動(dòng)過(guò)速，最后室顫并致死亡。在整個(gè)過(guò)程中，可見(jiàn)到反復交替出現各種心律失常，故為減少實(shí)驗誤差，對預選的幾種心律失常應設定統一的標準，并應仔細觀(guān)察心電示波器上動(dòng)物心電圖的變化情況，至首次出現該類(lèi)型心律失常時(shí)即記錄這時(shí)的哇巴因用量。哇巴因引起的多種心律失常中室性早搏最常見(jiàn)，發(fā)生率約85％，房室傳導阻滯80％，心房顫動(dòng)10％，陣發(fā)性竇性心動(dòng)過(guò)速4％，室性心動(dòng)過(guò)速4％，心室顫動(dòng)2％～4％。心律失常出現的快慢和形式與用藥劑量和注射速度有關(guān)，用量大，注射快時(shí)，心律失常出現快，易發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)。用量過(guò)大易致心室顫動(dòng)而死亡。哇巴因使用后往往心律很慢，心跳間歇性停止，其心跳停止終點(diǎn)較難判斷，有時(shí)可很長(cháng)，如作為一般藥物篩選可不選用該指標。本模型是最常用的篩選和評價(jià)抗心律失常藥物的方法之一。

　　(3)比較醫學(xué)  強心苷(如哇巴因、地高辛、毒毛旋花子苷K等)中毒引起心律失常的原理為：強心苷抑制心肌細胞膜上的Na+一K+一ATP酶，從而減少K+向細胞內的主動(dòng)轉運，這樣就導致細胞內Na+高、K+低，使心室自律性升高，傳導減慢，使浦氏纖維與心室肌結合引起單向傳導阻滯而引起折返。中毒劑量的強心苷，可引起暫時(shí)性去極化，導致振蕩性后電位而引起異位節律，出現室性早搏，此中毒現象與Ca2+有關(guān)。近年來(lái)，有資料表明強心苷引起的自律性增高可能部分與Ca2+內流增加有關(guān)。強心苷中毒的毒性反應即為心律失常，此模型正是利用臨床上常見(jiàn)的藥物毒性反應來(lái)在動(dòng)物身上模擬各類(lèi)心律失常的動(dòng)物模型，一方面為抗心律失常的藥物篩選提供了動(dòng)物模型，另外也為強心苷中毒的解救提供了直接的動(dòng)物模型，因此具有獨特的價(jià)值。