代謝綜合征動(dòng)物模型-動(dòng)物實(shí)驗外包服務(wù)
發(fā)布人：biologicalnj
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發(fā)布時(shí)間：2021-05-10
背景：代謝綜合征的特征是至少發(fā)展出三種疾?。悍逝?，高血糖，高血壓或血脂異常。代謝綜合征由于其發(fā)病率增加而已成為全世界的公共衛生問(wèn)題。根據年齡，性別和種族的不同，全世界的流行性糖尿病患病率在10％到84％之間。據估計，約有20-25％的成年人患有代謝綜合癥。代謝綜合征是不同狀態(tài)的集合，因此沒(méi)有單一原因。影響代謝綜合征特征的因素可以是遺傳或環(huán)境因素。 II型糖尿病的家族病史，高血壓，胰島素抵抗和種族背景是導致代謝綜合征發(fā)生率顯著(zhù)增加的遺傳因素。此外，衰老是代謝綜合征的另一個(gè)重要的不變風(fēng)險因素。另一方面，代謝綜合征的環(huán)境危險因素是可控的。這些包括久坐的生活方式，缺乏運動(dòng)和飲食習慣。代謝綜合征會(huì )增加罹患心血管疾?。–VD），2型糖尿病，非酒精性脂肪肝，癌癥（肝，胰腺，乳腺，膀胱），腎臟和胰腺功能障礙的風(fēng)險。代謝綜合癥的有害影響已導致研究人員開(kāi)發(fā)新的干預措施，以減輕醫療保健系統的負擔。由于多種因素的性質(zhì)，很難選擇最能描述人類(lèi)MetS病因的合適實(shí)驗模型。大鼠和小鼠用于研究代謝綜合征的最常見(jiàn)動(dòng)物模型。在嚙齒動(dòng)物中誘發(fā)代謝綜合征的各種方法包括飲食控制，基因改造和藥物。在這篇綜述中，我們將整理和描述不同的代謝綜合征動(dòng)物模型。飲食誘發(fā)的代謝綜合癥模型：已經(jīng)報道了許多可以誘發(fā)動(dòng)物代謝綜合癥的飲食。它們包括使用單一類(lèi)型的飲食或飲食組合，例如高果糖，高蔗糖，高脂肪，高果糖/高脂肪或高糖/高脂肪飲食。飲食通過(guò)影響激素，葡萄糖代謝和脂質(zhì)代謝途徑來(lái)影響全身代謝和調節。在飲食誘發(fā)的代謝綜合癥模型中，最常用的嚙齒動(dòng)物包括SD大鼠，Wistar大鼠，C57BL/6J小鼠和倉鼠。
富含碳水化合物的飲食：碳水化合物可分為簡(jiǎn)單的（例如單糖）和復雜的（例如寡糖和多糖）。碳水化合物是體內的主要能源（短期燃料）之一、因為它們比脂肪更容易代謝。久坐不動(dòng)的生活方式會(huì )導致能量攝入高但體育活動(dòng)少的人，從而導致能量存儲增加，超重，最終導致肥胖。當碳水化合物的攝入量顯著(zhù)超過(guò)每日能量需求時(shí)，血糖水平仍然很高，并且胰腺會(huì )分泌胰島素，從而使細胞吸收葡萄糖。此時(shí)，使用葡萄糖的機制如下：（a）糖酵解過(guò)程中的葡萄糖降解；（b）葡萄糖在肝臟和肌肉中轉化為糖原；（c）胰島素作用于脂肪組織并促進(jìn)并有效抑制脂肪酸合成釋放脂肪酸。長(cháng)時(shí)間過(guò)量攝入碳水化合物會(huì )導致血液中血糖水平持續升高。因此，胰島素可以降低血糖水平。因此，高飲食碳水化合物轉化為脂肪儲存。它還會(huì )降低胰島素敏感性。許多證據表明，高碳水化合物的攝入與胰島素抵抗密切相關(guān)。在代謝綜合癥的動(dòng)物模型中，沒(méi)有有關(guān)碳水化合物對代謝影響的信息。大多數飲食計劃的設計都結合了高碳水化合物和高脂肪。有兩項研究可追蹤高碳水化合物高脂飲食喂養的大鼠的代謝變化。這項研究使用了高碳水化合物和高脂肪的飲食（包括39.5％的煉乳，20％的牛脂，17.5％的果糖，15.5％的鼠粉，2.5％的鹽混合物，5％的水），建立了動(dòng)物模型。研究人員聲稱(chēng)，它比其他引起代謝綜合征的方法更接近人類(lèi)病理學(xué)。 16周后，實(shí)驗室出現高血壓，葡萄糖耐量降低，腹部脂肪沉積增加，腹圍增加以及血脂變化。一些改良的高碳水化合物高脂飲食研究（35％的甜牛奶，20％的豬油脂肪，17.5％的果糖，20％的粉狀鼠糧，2.5％的鹽混合物，5％的水）的結果與以前的研究相似。具有諷刺意味的是，據報道，高碳水化合物和高纖維的結合具有降脂和降血糖的作用。在臨床研究中，建議高碳水化合物高纖維飲食作為糖尿病患者的飲食。這是因為這種飲食可以降低餐后血糖，胰島素反應，膽固醇和甘油三酸酯水平。因此，高碳水化合物飲食的組成和組合是誘發(fā)代謝綜合征的重要考慮因素。 富含果糖的飲食：果糖，俗稱(chēng)果糖，是葡萄糖和半乳糖的單糖之一。如今，果糖通常被用作調味品，以使食物更美味，更有吸引力。飲食中的果糖沒(méi)有生物學(xué)需要，只是葡萄糖代謝過(guò)程中的一個(gè)中間分子。與葡萄糖相比，外周血中的果糖循環(huán)水平非常低。有趣的是，在糖尿病患者的飲食中，少量果糖替代了蔗糖和淀粉，從而引起了降血糖反應。不幸的是，人造甜味飲料和食品的消費現在是果糖的過(guò)度消費。從理論上講，進(jìn)入肝臟的大量果糖由于其脂肪（脂肪生成）特性而導致甘油三酸酯和膽固醇的積累，進(jìn)而導致胰島素敏感性，胰島素抵抗和葡萄糖耐量降低。攝入果糖會(huì )導致肝臟中果糖的攝入量很高。果糖轉化為果糖-1-磷酸。果糖涉及多個(gè)過(guò)程：（a）一些果糖被轉化為脂肪酸和丙酮酸，（b）另一部分產(chǎn)生磷酸三糖，其易于轉化為葡萄糖或糖原（C）果糖將木炭轉化為脂肪酸（D）果糖肝抑制脂質(zhì)過(guò)氧化對于低密度脂蛋白（VLDL）-甘油三酸酯的合成和脂肪酸酯化是有益的。結果，這種純化的碳水化合物被肝臟迅速吸收并代謝，產(chǎn)生葡萄糖，糖原，丙酮酸，乳酸，甘油和?；视头肿?。果糖代謝的知識揭示了在動(dòng)物模型中果糖攝食優(yōu)于葡萄糖或淀粉在誘導代謝綜合癥方面的優(yōu)越性。先前的研究表明，攝入葡萄糖或淀粉在誘導代謝綜合征方面不如攝入糖那么有效。此外，喂食果糖的老鼠比喂相同卡路里的淀粉的老鼠重。果糖和能量攝入過(guò)多，體重，肥胖，高甘油三酯血癥，高脂血癥，高血壓，葡萄糖耐量降低以及長(cháng)期攝入實(shí)驗動(dòng)物胰島素敏感性降低都可能導致代謝綜合征。研究表明，喂食富含果糖飲食的大鼠表現出高血壓，葡萄糖耐量降低和胰島素敏感性降低，占總卡路里的60％。一些研究聲稱(chēng)，在飲用水中添加10％果糖和高劑量果糖（占飲食的60％）與誘發(fā)雄性SD大鼠高血壓和高脂血癥的作用相同，但果糖并不像高劑量果糖那樣嚴重。簡(jiǎn)而言之，果糖比人類(lèi)或動(dòng)物的碳水化合物更像脂肪。飲用水中的低劑量果糖（10％）足以誘發(fā)動(dòng)物的代謝綜合癥。
高蔗糖飲食：由果糖和葡萄糖分子組成。蔗糖和果糖具有相同的作用，使食物更美味。蔗糖酶可以將其分解為葡萄糖和果糖。這兩種分子都被其特殊的轉運機制吸收。如上所述，葡萄糖果糖激酶對葡萄糖代謝中的葡萄糖攝取負調節，這導致果糖連續結合至糖酵解途徑。果糖是脂肪酸合成的極好底物，因此過(guò)量的果糖會(huì )在肝臟中轉化為脂肪。因此，果糖是主要的活性成分，可幫助動(dòng)物在攝取蔗糖后發(fā)展代謝綜合癥。在動(dòng)物研究中，在飲用水中添加30％的蔗糖會(huì )增加雄性Wistar大鼠的體重，收縮壓，胰島素，甘油三酸酯，總膽固醇，低密度膽固醇（LDL）和游離脂肪酸，從而引起代謝綜合征。表明存在一種可能性。高蔗糖被廣泛用于誘導大鼠的全身胰島素抵抗，從而檢測到高水平的血漿胰島素。同時(shí)，在飲用水中補充了32％蔗糖的動(dòng)物表現出高血糖，高甘油三酸酯血癥，高膽固醇血癥和體重增加。補充蔗糖（77％），收縮壓，血漿胰島素和甘油三酸酯的大鼠明顯增加?？ㄎ髂贰たɡㄋ梗↘asim Karakas）等。果糖的研究表明，僅喂食果糖的金黃倉鼠的血漿和肝臟中空腹非酯化脂肪酸和甘油三酸酯水平增加。此外，葡萄糖耐量下降，體重和體脂顯著(zhù)增加。僅檢測到喂食果糖（15％）的大鼠，但未檢測到喂食軟飲料（10％蔗糖）和節食軟飲料（無(wú)卡路里）的其他組。 ..在兩種不同的動(dòng)物模型中，果糖和蔗糖喂養的反應不同：SD和自發(fā)性高血壓大鼠。這些分別代表環(huán)境綜合癥和遺傳性獲得性代謝綜合癥。高果糖血癥會(huì )導致高胰島素血癥，高甘油三酸酯血癥，高膽固醇血癥，高血壓和胰島素抵抗。同時(shí)，自發(fā)性高血壓大鼠中的蔗糖水平只會(huì )增加血壓并增加胰島素抵抗。這些先前研究的結果表明，高蔗糖含量是代謝綜合征動(dòng)物模型成功的關(guān)鍵。然而，由于果糖以游離分子的形式存在，而果糖僅含有50％的果糖和50％的葡萄糖，因此果糖似乎在誘導代謝綜合癥方面要優(yōu)于等量的蔗糖。富含脂肪的飲食：脂肪，也稱(chēng)為甘油三酸酯，是由三個(gè)脂肪酸鏈和甘油組成的酯。脂肪代謝從脂解過(guò)程開(kāi)始。大量的甘油和脂肪酸自由擴散到血液中。血漿游離脂肪酸是肝臟中VLDL甘油三酸酯的主要底物。約70％的釋放的游離脂肪酸被重新酯化形成甘油三酸酯（脂肪生成）。再酯化的速率取決于通過(guò)糖酵解和從脂肪細胞釋放的脂肪酸3-磷酸甘油酯的生成速率。自由和重組會(huì )影響酯化的脂肪酸（甘油三酸酯）以形成非常低密度的脂蛋白。這有助于脂肪在水基溶液中在血液中循環(huán)。許多研究人員使用不同類(lèi)型的高脂飲食，這些飲食占總能量的20-60％。脂肪成分的來(lái)源是植物油（玉米，紅花，橄欖油等）或動(dòng)物脂肪（牛脂，豬油等）。高脂飲食被廣泛用于實(shí)驗室動(dòng)物代謝綜合癥。更具體地說(shuō)，高脂飲食被廣泛用于誘導動(dòng)物肥胖。研究還表明，高脂飲食可以幫助促進(jìn)血糖，胰島素抵抗，血脂異常以及血液中游離脂肪酸的增加。 Ghibaudi等。這項研究的目的是研究飲食脂肪對大鼠肥胖和代謝中各種脂肪含量（10％，32％和45％）的長(cháng)期影響。研究結果表明，能量攝入，體重增加，脂肪量，血糖，膽固醇，甘油三酸酯，游離脂肪酸，瘦素和胰島素水平隨飲食脂肪的增加呈劑量依賴(lài)性。此外，高脂飲食（60％）的小鼠表現出明顯的體重增加，總脂肪墊，血漿甘油三酸酯，高密度脂蛋白（HDL）膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平。喂養高脂肪的另一種動(dòng)物模型顯示總膽固醇，升高的低密度脂蛋白和未酯化的膽固醇。隨后的研究發(fā)現，高脂肪攝入會(huì )增加雄性C57BL/6小鼠的體重，總膽固醇和瘦素水平。另一項最新研究表明，與高脂飲食相比，高脂飲食的小鼠體重，血脂，血漿胰島素和胰島素抵抗增加。極低密度脂蛋白形成的增加有助于從高脂飲食中組裝甘油三酸酯，從而導致肝臟合成。高水平的極低密度脂蛋白膽固醇會(huì )導致肥胖，血脂異常和膽固醇在動(dòng)脈中積聚。肝臟中甘油三酸酯的積累會(huì )引起胰島素抵抗。代謝綜合征的遺傳模型：除了飲食引起的代謝綜合征的動(dòng)物模型外，還需要建立遺傳動(dòng)物模型來(lái)研究由遺傳因素引起的代謝綜合征的病因。這些代謝綜合征的遺傳模型可以節省時(shí)間，因為代謝綜合征的發(fā)作時(shí)間明顯短于飲食誘導的代謝綜合征的發(fā)作時(shí)間。瘦素或瘦素受體缺陷型嚙齒動(dòng)物模型用作遺傳性肥胖和糖尿病的實(shí)驗模型。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多動(dòng)物模型，包括瘦蛋白缺陷型小鼠（ob/ob），瘦蛋白受體缺陷型小鼠（db/db），（ZF）大鼠和糖尿病脂肪（ZDF）大鼠。瘦素是一種與瘦素受體結合的抗肥胖激素，由成熟的脂肪細胞分泌，與脂肪堆積的大小成正比。循環(huán)瘦素被下丘腦吸收，從而減少食物攝入和食欲，并通過(guò)各種信號途徑增加能量消耗。因此，這些模型中肥胖的發(fā)生主要歸因于瘦素信號轉導異常，從而導致神經(jīng)性貪食癥（食物渴望）并降低了能量消耗。瘦素缺陷型（ob/ob）和瘦素受體缺陷型（db/db）小鼠分別是瘦素基因（染色體6）和瘦素受體基因（染色體4）的常染色體隱性突變模型。瘦素缺乏癥（ob/ob）小鼠會(huì )出現肥胖，高胰島素血癥和高血糖癥，而沒(méi)有高血壓或血脂異常。 38周后未出現高血壓和血脂異常。缺乏瘦素受體（db/db）的小鼠出現肥胖，高血糖和血脂異常，而無(wú)高血壓。 （GK）大鼠瘦蛋白抵抗性動(dòng)物模型被認為是最好的非肥胖2型糖尿病模型。它們自發(fā)地發(fā)展高瘦素血癥，高血糖癥，降低食欲，增加β細胞功能，增加糖異生和促進(jìn)內臟脂肪蓄積。在所有這些瘦素和瘦素受體相關(guān)的動(dòng)物模型中，ZF，ZDF和DS /肥胖大鼠是合適的模型，因為這些大鼠表現出所有代謝綜合征的癥狀。
藥物/化學(xué)誘導的代謝綜合癥模型：糖皮質(zhì)激素誘導的代謝綜合癥：內源性糖皮質(zhì)激素是腎上腺分泌的一種天然應激激素。外源糖皮質(zhì)激素用于治療各種人類(lèi)疾病，例如自身免疫性疾病和癌癥。它也可以用來(lái)防止器官移植中的排斥反應。但是，糖皮質(zhì)激素治療可能會(huì )產(chǎn)生不良副作用，例如體重增加，葡萄糖耐量降低，鈣穩態(tài)下降，骨質(zhì)疏松，白內障以及對中樞神經(jīng)系統的影響。在動(dòng)物模型中，內源性和外源性糖皮質(zhì)激素被用于發(fā)展代謝綜合征。糖皮質(zhì)激素引起的代謝綜合征通過(guò)幾種機制直接影響各種組織和器官（肝臟，肌肉，脂肪，腎臟等）：( 1）糖皮質(zhì)激素是前脂肪細胞的成熟脂肪細胞，促進(jìn)分化；（2）糖皮質(zhì)激素可能會(huì )增加脂解作用（ 3）糖皮質(zhì)激素可能會(huì )增加肌肉并增加游離脂肪酸的水解。氨基酸誘導哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標（mTORC1）活化，導致胰島素受體底物（IRS-1）磷酸化，并導致胰島素抵抗的發(fā)展。 （4）糖皮質(zhì)激素促進(jìn)肝臟并引起高血糖癥和糖異生。 （5）糖皮質(zhì)激素及其受體的非特異性結合會(huì )導致鈉在腎臟中滯留，并隨鉀排泄，體液retention留和血壓升高而增加血漿容量。使用實(shí)驗動(dòng)物，糖皮質(zhì)激素誘導的代謝綜合征已通過(guò)多種方式實(shí)現，包括進(jìn)食，每天腹膜內注射糖皮質(zhì)激素或外科手術(shù)植入顆粒。糖皮質(zhì)激素的所有這些不同的給藥途徑導致相似的結果。皮質(zhì)酮水平表明動(dòng)物的食物攝入量，體重增加，腹部脂肪積累，嚴重的空腹高血糖，胰島素抵抗，糖耐量減低，高血壓，血脂異常以及內臟脂肪，肝組織和骨骼沉積，增加了肌肉中的脂質(zhì)。由抗精神病藥引起的代謝綜合癥：抗精神病藥是用于治療精神分裂癥，抑郁癥和躁郁癥等神經(jīng)精神疾病的藥物?？咕癫∷幱写x綜合征的高發(fā)生率，主要表現為體重增加，內臟脂肪增加，葡萄糖耐量降低和胰島素抵抗。然而，由抗精神病藥引起的代謝綜合征的確切潛在機制仍是一個(gè)謎。當前提出的機制是由抗精神病藥引起的體重增加促成糖尿病和血脂異常的發(fā)展。第二代抗精神病藥物奧氮平通過(guò)大鼠和小鼠腹膜內注射或口服與腸道菌群相互作用，從而增加體重，增加血漿游離脂肪酸，脂肪組織巨噬細胞浸潤和內臟，導致脂肪沉積。由于抗精神病藥是治療精神疾病的重要藥物，因此需要繼續研究以闡明抗精神病藥引起的代謝綜合征的機制并避免副作用。
結論：總而言之，使用動(dòng)物模型研究代謝綜合征的優(yōu)勢在于能夠監測代謝綜合征的組織學(xué)，功能，生化和形態(tài)變化。除了與人類(lèi)代謝綜合征的病理生理相似性外，好的動(dòng)物模型還需要可重現，簡(jiǎn)單，可靠并且具有最小的缺點(diǎn)。
