精神分裂癥是精神病學(xué)中一種常見(jiàn)的嚴重精神疾病，殘疾率很高，是最繁重的精神疾病之一、終生患病率約為整個(gè)人口的1％。原因尚未明確。在當前的大多數研究中，精神分裂癥被認為是由生物學(xué)，心理和社會(huì )環(huán)境以及它們之間的相互作用引起的腦損傷的結果。與建立精神分裂癥動(dòng)物模型密不可分的是，對精神分裂癥的病因和生物學(xué)機制有更好的了解，對抗精神病藥作用機制的探索以及對新療法的鑒定和評價(jià)是不可分割的。由于精神分裂癥的獨特人性，動(dòng)物模型無(wú)法模擬精神分裂癥患者的心理和心理因素。開(kāi)發(fā)和完成動(dòng)物模型的挑戰面臨挑戰。因此，本文總結了這方面的研究進(jìn)展。

　　1動(dòng)物模型建立的現狀

　　精神分裂癥的動(dòng)物模型可大致分為三類(lèi)：藥理學(xué)誘導的動(dòng)物模型，發(fā)育性動(dòng)物模型和轉基因動(dòng)物模型[Cil.Am.Chem.Soc。，，，，，，，，，，]。藥理誘導的動(dòng)物模型使用藥物來(lái)誘導精神分裂癥等癥狀。多巴胺假說(shuō)是精神分裂癥病因的最早假說(shuō)，精神分裂癥的癥狀被認為是由于大腦中過(guò)量的多巴胺引起的。通過(guò)興奮劑（例如苯丙胺）在動(dòng)物中誘發(fā)異常行為是該模型的典型特征。谷氨酸失衡假說(shuō)近年來(lái)受到廣泛關(guān)注，因為多巴胺遞質(zhì)失衡假說(shuō)不能完全解釋精神分裂癥的病因。研究表明，向人體注射N(xiāo)MDA受體拮抗劑會(huì )引起幻覺(jué)，妄想，奇怪的行為以及其他與精神分裂癥相似的行為。類(lèi)似地，將此類(lèi)藥物注射到嚙齒動(dòng)物中會(huì )引起行為改變，例如精神運動(dòng)門(mén)控障礙，活動(dòng)過(guò)度，社交退縮以及精神障礙，例如學(xué)習和記憶功能障礙。據報道，通過(guò)注射一些臨床抗精神病藥可以使這些異常行為恢復正常。因此，氯胺酮，PCP，MIA已成為闡明精神分裂癥的病理生理學(xué)和驗證新型抗精神病藥物有效性的有力工具，并且是國內外研究中最常用的模型建立方法。 -801、其中，MIA-801可以同時(shí)模擬精神分裂癥的消極和積極癥狀，因此近年來(lái)已廣泛用于模型建立研究。我將在這里詳細介紹它。此外，研究表明神經(jīng)降壓素與精神分裂癥的病理機制有關(guān)，并參與抗精神病藥的作用機制。該模型目前尚不成熟，很少用于研究中。通過(guò)破壞新生兒大腦（尤其是海馬的發(fā)育），胎兒病毒感染或破壞動(dòng)物神經(jīng)元的正常發(fā)育來(lái)實(shí)現神經(jīng)發(fā)育模型。動(dòng)物對成人精神分裂癥進(jìn)行了一些行為研究。 ，這些與精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育假說(shuō)是一致的。產(chǎn)前，圍產(chǎn)期和產(chǎn)后不良事件可能會(huì )對大腦發(fā)育產(chǎn)生一定影響，當大腦在20至3年內成熟時(shí)，癥狀會(huì )在10年后出現。此類(lèi)模型可用于篩選新藥。由于已將精神分裂癥確定為高度遺傳性疾病，因此創(chuàng )建了轉基因動(dòng)物模型。轉基因技術(shù)的使用可以選擇性或全面抑制精神分裂癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，從而建立相關(guān)研究的模型。該模型目前正在研究中，將為將來(lái)的基因治療奠定基礎。關(guān)于2MIA-801的給藥方法，選定劑量和實(shí)驗動(dòng)物的選擇的現有研究并不統一。在國內研究中，大劑量（ 0.Smg/kg）單次注射[[A]或小劑量（0.5mg/kg）的C9，io7，主要在圍產(chǎn)期或成年Sprague} awley大鼠中使用。它也是單劑或多劑不同品系的小鼠[D'Yichuan用于相關(guān)研究。國外研究主要使用SD大鼠或Wistar大鼠。一些作者選擇建立模型并在成年后進(jìn)行相關(guān)研究，或在出生后不久（3-7天）服用該藥物，有些研究則以高劑量（0.5-1 mg）進(jìn)行選擇。/kg）選擇低劑量（（0.OS0.40 mg/kg）每日或每日劑量，或2周或更長(cháng)時(shí)間的重復劑量。一些研究已使用小鼠建立模型。有兩種方法，單劑量和單劑量。重復劑量目前尚無(wú)關(guān)于動(dòng)物種類(lèi)，劑量和給藥時(shí)間的統一標準，因此，研究結論有所不同，這一方面尚未闡明

　　3社會(huì )行為評估模式

　　前沖動(dòng)抑制（PPI）心理運動(dòng)門(mén)控是信息處理的重要領(lǐng)域，包括對傳入的感覺(jué)信息進(jìn)行適當的過(guò)濾，并在阻止無(wú)關(guān)或非必要信息方面表現突出。感覺(jué)運動(dòng)門(mén)控的可操作性度量，是指在人和嚙齒動(dòng)物中觀(guān)察到并測量到的，由突然強烈的外部感覺(jué)刺激引起的反射反應；預脈沖抑制現象包括模糊；預刺激；在脈沖前30/50毫秒引起驚嚇，這可能會(huì )引起驚嚇，無(wú)論它們是否屬于相同的感覺(jué)形式，這是指無(wú)法執行的預脈沖的出現令人驚訝的是，跳躍反射的強度降低了，預脈沖抑制的減弱表明感覺(jué)運動(dòng)門(mén)控被削弱，這尤其是研究表明，使用抗精神病藥可以使這些缺陷正?；?，非典型抗精神病藥的作用更為重要

　　到目前為止，動(dòng)物出生后不久出現MIA，用-801進(jìn)行治療存在爭議。對PPI的長(cháng)期影響：在以前的研究中，出生后3天向大鼠單次注射MIA-801是基本的預脈沖，對抑制作用有影響，但在年長(cháng)的大鼠中，可以減小預脈沖強度的作用范圍。 Coleman JrLG和其他研究也報道了用MIA-801治療的新生大鼠沒(méi)有改變前脈沖抑制作用，與此相一致的是，Harris等人Czal在成年雄性大鼠在第7天給藥后，其前脈沖抑制作用沒(méi)有變化，但是在同一項研究中，成年雌性大鼠患有MIA，在用-801治療后，ZhaoYY等人在2013年也報告了類(lèi)似的發(fā)現；相反，另一項研究使用了雌性大鼠和MIA-801 0.25 mg /天。出生后5至14天，每天以kg年齡注射兩次。在2-9周內未發(fā)現預脈沖抑制損傷} z}}。因此，很難確定性別是否對實(shí)驗起決定性作用。其他幾項研究也報告了積極的結果。 7至10天的MIA-801表現出前脈沖抑制的劑量和年齡依賴(lài)性。研究大鼠（例如LiM）連續6天接受NMDA受體。拮抗劑后PPI損傷的持續時(shí)間以恒定劑量組和恒定劑量組逐漸增加的方式給出。研究表明，這兩種給藥方法可以對PPI造成穩定和永久的損害，但后一種方法效果很好。

　　考慮到進(jìn)行可靠的前脈沖抑制改變的問(wèn)題，最新的研究將MIA-801與孤立囚禁中的新生兒治療相結合，以模擬精神分裂癥的兩次輕擊假設。通過(guò)三個(gè)預脈沖抑制測試，發(fā)現只有MIA-801治療新生大鼠不能產(chǎn)生預脈沖抑制缺陷，只有隔離和飼養會(huì )產(chǎn)生輕微且不一致的預脈沖抑制缺陷。但是，兩個(gè)模型的組合與這三個(gè)測試的結果一致，并且導致了預脈沖抑制的顯著(zhù)變化，因此，兩種方法的組合可能會(huì )導致更可靠的預脈沖抑制變化。近年來(lái)，許多學(xué)者一直在對由MIA-801引起的感覺(jué)門(mén)控失調的機制進(jìn)行相關(guān)研究。 BxaszczykJW等。相信經(jīng)過(guò)不同劑量的MIA-801治療后，小鼠在聽(tīng)覺(jué)驚嚇?lè )瓷渲芯哂胁煌降腜PI，可用于解釋驚嚇?lè )瓷涞墓劝彼釞C制。最近的研究，如Valsamis B，進(jìn)一步支持了這種觀(guān)點(diǎn)，即中央前額葉皮層中谷氨酸功能的過(guò)度活化是由全身注射MIA-801引起的感覺(jué)門(mén)控障礙的主要機制。朱莉婭·贊格蘭（Julia Zangrand）等有人指出，PPI在嚙齒動(dòng)物中的表達是由下丘的谷氨酸介導的。 FijaxK等。 [X330已發(fā)現5-HT受體也是改善PPI的抗精神病藥物機制作用的一部分。  3.2自發(fā)活動(dòng)MIA-801對新生大鼠的治療引起長(cháng)期的行為改變，這是自發(fā)活動(dòng)最普遍的特征。精神分裂癥的活動(dòng)增加被認為與陽(yáng)性癥狀有關(guān)，可能代表中腦邊緣多巴胺系統活動(dòng)增加。大多數研究表明，MIA-801可以引起大鼠自發(fā)性行為的增加。 ParkSJ等。發(fā)現急性給予MIA-801后小鼠的自發(fā)行為增加。

　　MissaultS和其他人在Wiltrat的工作中也顯示出類(lèi)似的發(fā)現。在我的研究小組中，以0.3 mg/kg的劑量施用MIA-801后，大鼠的自發(fā)活動(dòng)低于對照組，并且MIA-801對自發(fā)活動(dòng)的影響可能與劑量有關(guān)。 。 XiuY等。發(fā)現用MIA-801進(jìn)行長(cháng)期治療后，小鼠在野外實(shí)驗中表現出自發(fā)行為增加，在孔板實(shí)驗中對新環(huán)境的探索減少，而在高架迷宮實(shí)驗中則表現出焦慮增加。 LatyshevaV等。大鼠在治療階段（注射后23小時(shí)）顯示出自愿的活動(dòng)減少，但這種變化在6天或4個(gè)月大時(shí)不明顯，因此不能長(cháng)期存在。在小鼠中，

　　發(fā)現雖然接觸行為增加，但自發(fā)運動(dòng)無(wú)法維持長(cháng)期變化。在性別研究中，GuoC等人。 [09]發(fā)現雌性老鼠服藥后可能會(huì )出現自發(fā)性行為，但由于該研究?jì)H使用雌性受試者，因此無(wú)法得出其他性別的結論。

　　SchiffelholzT等。 [在出生后第21天冷注射0.25 mg/kg MIA-801、大鼠在成年（（60d）時(shí)表現出較低的自發(fā)活動(dòng)，但在第30天表現出增加的活動(dòng)。據此推測。兒童中的高活動(dòng)可能表明有癥狀。相反，成年后活動(dòng)減少反映了精神運動(dòng)阻滯，是一種發(fā)作后的狀況，BaierPC等人使用相同的治療方法也報告了非常相似的發(fā)現，MIA-801治療了大鼠的自發(fā)活動(dòng)并在升高的狀態(tài)下進(jìn)行了治療。穿越迷宮的距離和上升時(shí)間的測量結果顯示，在60天和90天后，騎行距離和上升時(shí)間顯著(zhù)減少，在野外和升高的迷宮中測量到的自發(fā)活動(dòng)由于設計和設備用途的不同意義，可能會(huì )大不相同，因此，結果可能無(wú)法準確反映自愿活動(dòng)，在標準設備（活動(dòng)室或曠野）中觀(guān)察到，MIA-801大鼠的自發(fā)活動(dòng)較低，其焦慮指數很可能是由老鼠引起的反應可能反映出高水平的焦慮和沖動(dòng)  3.3認知功能  3.3.1新物體識別新物體識別測試通常用于評估嚙齒動(dòng)物的認知記憶基于相對熟悉的事物，動(dòng)物具有獨特的趨于陌生的傾向也就是說(shuō)，與以往相比，動(dòng)物將在新事物上花費更多的時(shí)間，許多研究都對MIA-801進(jìn)行了急性治療，發(fā)現動(dòng)物會(huì )引起新的物體識別障礙，而抗精神病藥物可能會(huì )減輕這種損害。小鼠在試驗中顯示出新的目標識別能力，急性注射氯氮平可明顯改善這種疾病，但MIA-801在幼兒期對動(dòng)物的長(cháng)期作用似乎不確定，在7到10天之間年齡：使用0.1 mg/kg MIA-801、Stefani MR和其他Caal在成年大鼠測試期間未發(fā)現對新物體識別的任何損害，同樣，是否選擇大劑量BaierPC等人，大鼠在任何時(shí)候都損害了認知記憶當使用MK-801或注射時(shí)間延長(cháng)了四倍時(shí)，他們進(jìn)入了生命階段。我發(fā)現。 LimA金屬。 [29]是用于評估成年大鼠的MIA-801、盡管研究不足，但迄今為止的發(fā)現是，可以在1.5小時(shí)，2小時(shí)或Sh后獲得MIA-801誘導的NMDA受體拮抗作用，這表明它已在初始階段重復使用。保留階段不會(huì )對新事物的感知和記憶產(chǎn)生長(cháng)期不利影響，但是空間不足的結果尚不可行。  3.3.2空間記憶空間記憶是大鼠認知研究中最有影響力的空間記憶，早期使用MIA-801進(jìn)行空間記憶。水迷宮范式通常用于研究大鼠/小鼠的空間記憶。通常，此測試會(huì )放置動(dòng)物。輸入不透明水的圓形水池，讓您借助迷宮外的線(xiàn)索找到并爬上隱藏的平臺，從而消除了不斷在水下的問(wèn)題。通過(guò)迭代測試，空間學(xué)習有助于減少逃生等待時(shí)間。保留

　　空間記憶，即使平臺從水池中移出，動(dòng)物也可以延長(cháng)其在平臺區域的航行時(shí)間。在兒童早期對MIA-801進(jìn)行治療會(huì )導致水迷宮的性能下降。這主要出現在成熟之后。 McLambRL等。未成熟雌性大鼠的水迷宮行為沒(méi)有變化，但是SuYA等人。發(fā)現雌性大鼠有輕微的功能障礙。根據我的團隊的一項研究，給6日齡的幼犬每天兩次腹膜內注射0.3 mg/kg的MIA-801、連續2周。給藥結束后一周進(jìn)行小鼠水迷宮測試。發(fā)現了MIA-801組，大鼠的學(xué)習能力下降，學(xué)習速度減慢，長(cháng)期記憶受損，但仍具有學(xué)習能力。 Li Jitao等人發(fā)現，小劑量腹腔注射MIA-801會(huì )破壞大鼠參考記憶，空間工作記憶和回顧性學(xué)習，從而導致精神分裂癥患者在多個(gè)認知維度上的認知障礙，這表明它可以被模仿。王應利等人連續注射MIA-801后，大鼠的行為和學(xué)習表現出與人類(lèi)精神分裂癥類(lèi)似的記憶障礙，這是由于學(xué)習和記憶缺陷并非不可逆轉，兩者之間的關(guān)系進(jìn)一步加深了研究。根據國內和國際研究新聞的報道，用MIA-801治療的大鼠引起了急性精神病發(fā)作，但嚴重破壞了突觸可塑性，并永久破壞了空間記憶的形成。 SuYA和其他研究發(fā)現，在出生初期用MIA-801治療的大鼠在青春期有中度工作記憶障礙，但這種障礙在成年后異常顯著(zhù)。但是，在這兩個(gè)階段中運動(dòng)能力和PPI均未受到損害。小鼠研究也報告了空間工作記憶的顯著(zhù)不足?？臻g記憶在學(xué)習階段沒(méi)有太大變化，但是將平臺移動(dòng)到迷宮的其他象限則顯示出明顯的缺陷。類(lèi)似地，可以在大鼠中觀(guān)察到光學(xué)迷宮的學(xué)習缺陷，其作用是劑量依賴(lài)性的。與對照組相比，以0.2 mg/kg處理的大鼠的學(xué)習時(shí)間幾乎是對照組的兩倍，而以0.4 mg/k處理的大鼠在指定的時(shí)間間隔內達到學(xué)習標準，根本無(wú)法達到標準凈含量。另一個(gè)飲食獎勵迷宮研究表明，與對照組相比，治療組的空間學(xué)習能力有所延遲，在持續訓練過(guò)程中逐漸發(fā)展，但MIA.-801治療組優(yōu)于對照組。皮下或肌內注射，只要不超過(guò)0.1 mg/kg，我們認為嚙齒類(lèi)動(dòng)物給藥可以達到標準認知障礙模型的分析而不會(huì )引起門(mén)控損傷或毒性作用。

　　4 MIA-801對腦形態(tài)和神經(jīng)化學(xué)的長(cháng)期影響

　　4.1腦形態(tài)已經(jīng)報道了MIA-801治療的大鼠出生后體重下降。 FacchinettF等人在MK-801治療后（出生后1-12天）立即測量了腦重量，并記錄了腦重量顯著(zhù)降低，并且這種影響可以持續到成年。更詳細的研究表明對不同大腦區域的影響不一致。減肥最明顯的區域是小腦和紋狀體，它們對海馬的影響最小。 KawaheK等。 [[52]還報道了成年時(shí)將大鼠處死會(huì )減輕大腦重量，但他們并未試圖進(jìn)一步了解MIA-801對不同大腦區域的影響的特征。另外，大腦體重減輕可能是大腦體積和神經(jīng)元數量減少的結果。在對海馬的研究中，Hari等人。發(fā)現當動(dòng)物兩個(gè)月大時(shí)，尤其是在大腦下角處死時(shí)，海馬體積趨于減少，海馬數目因此減少。 CA1區的神經(jīng)元。同樣，研究表明成年大鼠腦組織中前額葉皮層V-錐體神經(jīng)元減少。 4.2神經(jīng)化學(xué)神經(jīng)結構和功能成像研究表明前額葉皮層是精神分裂癥的主要皮質(zhì)病因之一。在研究大鼠認知障礙與皮質(zhì)功能之間的關(guān)系時(shí)，BlotK等人發(fā)現，單次注射0.1 mg/kg MIA-801可能會(huì )引起海馬前額葉皮層的逐漸長(cháng)期反應。這與長(cháng)期強化機制相同。施用MIA-801后，大鼠出現了皮質(zhì)獨立的認知柔韌性缺陷和海馬額葉相關(guān)的空間記憶缺陷，這些作用在24小時(shí)內逐漸減輕。賈嬌等。發(fā)現在新生階段阻斷NMDA受體可以補償成年大鼠海馬NR1和NR2A的增加，并在青春期減少額葉NGF的含量。因此，它在新生兒期阻斷了NMDA受體。GF調節的變化會(huì )導致對谷氨酸的長(cháng)期補償。唐亞梅等人的一項研究，在圍產(chǎn)期MIA-801反復治療所致的精神分裂癥模型中，減少了大鼠的mPFC區域，海馬SHIT遞質(zhì)系統和海馬NE遞質(zhì)系統。神經(jīng)生長(cháng)因子是重要的神經(jīng)營(yíng)養因子，研究[54]表明其水平的改變可能與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)。在我國的一項研究證實(shí)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子在額葉和海馬中具有不同的表達模式。前者在產(chǎn)后期間觀(guān)察到的增加不能持續到成年或青春期，而后者在成年和青春期表現出高水平的表達，但以前沒(méi)有。一些研究認為，用MIA-801早期治療的大鼠的成年變化主要是由于它們對主要神經(jīng)遞質(zhì)系統的影響。 HarrisL等。 Czal詳細介紹了NMDA受體的NR1亞型在背丘腦和海馬背中表達不足，而在腹側和腹側CA3區過(guò)表達。此外，在皮層中還發(fā)現了NR1表達的增加。單胺代謝研究表明，多巴胺代謝在額葉和紋狀體中增加，而5-phototryptamine和去甲腎上腺素僅在額葉和紋狀體中增加，影響神經(jīng)遞質(zhì)。 ..研究表明，與對照組相比，治療組損失了前額葉皮層中微白蛋白介導的神經(jīng)元的近一半。研究還顯示，MIA-801對大腦具有保護作用。袁鳳剛等。在2014年的一項研究中，MIA-801抑制了SD大鼠全腦缺血/再灌注引起的ASIA亞硝基化，影響了ASIA的凋亡信號通路并引起了神經(jīng)元損害，我發(fā)現我可以保護它。周紅霞等人也有類(lèi)似發(fā)現。因此，MK-801的機理有待于進(jìn)一步研究。

　　5功效等級

　　精神分裂癥是一組復雜的疾病，很難在動(dòng)物模型中重現所有癥狀。需要建立指南，因為用當前的科學(xué)技術(shù)幾乎不可能實(shí)現這些指南。評估這些模型。因此，我們調查了通過(guò)施用MIA-801建立精神分裂癥動(dòng)物模型是否合理。首先，它是一種主要基于NMDA受體假說(shuō)的發(fā)病機制模型，該假說(shuō)基于精神分裂癥中多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的傳導失調。其次，成年期的變化是由幼兒期不利因素的干擾引起的。該模型與精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育模型一致。另外，細胞凋亡增強與精神分裂癥的發(fā)病機理有關(guān)。這是因為，盡管有證據，但它可以解釋死后組織中觀(guān)察到的細微神經(jīng)病理學(xué)變化，例如神經(jīng)纖維減少和細胞結構缺陷而沒(méi)有膠質(zhì)細胞的出現。早期接受MIA-801治療的動(dòng)物可以模仿精神分裂癥的某些癥狀，但是仍然有證據表明它們之間存在差異，尤其是在前脈沖抑制和自發(fā)活動(dòng)方面。不足。此外，所報告的變化主要限于陽(yáng)性和認知障礙，并且與陰性癥狀相關(guān)的當前發(fā)現還不足以得出明確的結論。社交功能障礙和社交退縮等負面癥狀是發(fā)病前首例精神疾病的早期癥狀之一、也是對治療反應不佳的癥狀之一。因此，緩解精神病癥狀后應堅持治療。因此，動(dòng)物模型的建立在發(fā)現治療劑中起著(zhù)重要作用，并且我們認為可以引起與不良癥狀相關(guān)的行為的模型具有更大的價(jià)值。

　　6總結

　　MIA-801新生大鼠的治療引起NMDA受體功能異常，加速未成熟大腦中彌漫性細胞凋亡的誘導，隨后是細胞結構和突觸重排。這些異?？梢砸院髞?lái)的精神病癥狀結束。 MIA-801可以建立一個(gè)穩定的精神分裂癥動(dòng)物模型，該模型具有陽(yáng)性癥狀和認知障礙，并且具有合理的結構有效性。由于某些觀(guān)察結果的可重復性差，因此它們對行為的長(cháng)期影響是否一致一直存在爭議，尤其是在精神分裂癥模型的行為研究中，最廣泛的脈沖前抑制和自發(fā)活動(dòng)。另外，與不良癥狀相關(guān)的行為的檢測是不充分的，并且在這方面需要進(jìn)一步的研究。此外，由于給藥方法，劑量和動(dòng)物種類(lèi)的差異，研究結果通常也有很大差異。因此，在MIA-801的管理下建立精神分裂癥動(dòng)物模型仍然是有爭議的話(huà)題之一、為確保研究結果的一致性，進(jìn)一步建立模型的方法尚需統一。如何建立精神分裂癥的陰性癥狀模型。