精神分裂癥是精神科常見(jiàn)的重型精神疾病，致殘率極高，也是疾病負擔最重的精神障礙之一，其終生患病率約占整個(gè)人口的1%。其病因尚未闡明。目前大多數研究認為精神分裂癥是由生物、心理和社會(huì )環(huán)境以及它們的相互作用造成大腦功能損害的結果。推進(jìn)對精神分裂癥病因與生物機制的理解、探討抗精神病藥物作用機理以及識別評估新的治療手段離不開(kāi)精神分裂癥動(dòng)物模型的建立。由于精神分裂癥具有獨特的人類(lèi)本質(zhì)，動(dòng)物模型無(wú)法模擬精神分裂癥患者的精神和心理因素，發(fā)展完善動(dòng)物模型這一課題面臨艱巨的挑戰。因此本文將就此方面研究進(jìn)展展開(kāi)綜述。

　　1 動(dòng)物模型建立的現況

　　精神分裂癥的動(dòng)物模型按其誘導策略的不同大致可分為藥理學(xué)誘導動(dòng)物模型、發(fā)育動(dòng)物模型和轉基因動(dòng)物模型三大類(lèi)[Cil。藥理學(xué)誘導動(dòng)物模型采用藥物誘導精神分裂樣癥狀。多巴胺假說(shuō)是最早的精神分裂癥病因假說(shuō)，該理論認為精神分裂癥癥狀是由于腦內多巴胺過(guò)剩所致。通過(guò)精神振奮藥如安非他明來(lái)誘發(fā)動(dòng)物的異常行為是這一模型的代表。由于多巴胺遞質(zhì)失調的假說(shuō)無(wú)法完全解釋精神分裂癥的發(fā)病機制，近年來(lái)，谷氨酸鹽失調假說(shuō)引起了廣泛的關(guān)注。研究發(fā)現給人類(lèi)注射N(xiāo)MDA受體拮抗劑藥物后可引起類(lèi)似精神分裂癥癥狀的行為表現，包括幻覺(jué)、妄想和怪異行為。同樣，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物身上注射此類(lèi)藥物，也會(huì )出現類(lèi)似精神病的行為改變，如感覺(jué)運動(dòng)門(mén)控障礙、極度活躍、社會(huì )退縮，以及學(xué)習和記憶功能障礙。報道稱(chēng)這些行為異?？梢酝ㄟ^(guò)注射臨床上一些抗精神病藥物恢復正常。因此它成為闡明精神分裂癥發(fā)生的病理機制，檢驗新型抗精神病藥物有效性的一個(gè)有力的工具，也是目前國內外研究中最常使用的一種模型建立方法，其代表藥物有氯胺酮,PCP和MIA-801。其中MIA-801可以同時(shí)模擬精神分裂癥的陰、陽(yáng)性癥狀，因此近年來(lái)廣泛用于模型建立的研究中，本文將對其詳細介紹。此外，研究發(fā)現神經(jīng)緊張素與精神分裂癥病理機制有關(guān)，并且參與了抗精神病藥物的作用機理。這個(gè)模型目前尚不成熟，研究中很少用到。

　　神經(jīng)發(fā)育模型是通過(guò)對新生動(dòng)物的腦部毀損(尤其是破壞海馬的發(fā)育)、胎兒期病毒感染或者破壞動(dòng)物神經(jīng)元正常發(fā)育來(lái)實(shí)現，動(dòng)物會(huì )在成年后出現精神分裂癥的一些行為學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)特征，這些與精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育假設相一致:產(chǎn)前、圍產(chǎn)期和產(chǎn)后的不良事件可能在某種程度上影響到大腦發(fā)育，隨著(zhù)大腦發(fā)育成熟在二十到三十年后出現癥狀。這類(lèi)模型可用于篩選新藥。

　　因己證實(shí)精神分裂癥是一種高度遺傳性疾病，由此產(chǎn)生了轉基因動(dòng)物模型。運用轉基因技術(shù)可以選擇性或者全面抑制精神分裂癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)從而建立模型展開(kāi)相關(guān)研究。此模型正在研究中，將為今后可能實(shí)現的基因治療打下基礎。

　　2  MIA-801給藥方式、選取劑量及動(dòng)物種類(lèi)

　　現有的研究對于實(shí)驗動(dòng)物的選擇尚不統一。國內研究多選用圍產(chǎn)期或者成年期的Sprague}awley大鼠高劑量(> 0. Smg/kg)單次注射[[A]或低劑量(蕊0. 5mg / kg)重復給藥C9, io7來(lái)建立模型，也有選擇不同品系小鼠單次或多次給藥[D‘一川進(jìn)行相關(guān)研究。國外研究多選用SD大鼠或Wistar大鼠，部分作者選擇在成年期給藥建立模型并進(jìn)行相關(guān)研究，或者選擇在出生后不久(3一7 d)給藥，也有研究選擇高劑量(0. 5一1 mg/kg)單次或單日給藥，或者選擇低劑量((0. OS0.40 mg/kg)重復給藥2周甚至更長(cháng)時(shí)間。還有一部分研究以小鼠來(lái)建立模型，也分為單次和重復給藥兩種方式。目前動(dòng)物種類(lèi)、給藥劑量以及給藥時(shí)間還沒(méi)有建立統一的標準，因此研究的結論存在差異，這方面還有待于明確。

　　3 社會(huì )行為評價(jià)模式

　　前脈沖抑制(PPI)感覺(jué)運動(dòng)門(mén)控是信息處理一個(gè)重要的領(lǐng)域，包括恰當地過(guò)濾傳入的感覺(jué)信息，通過(guò)阻塞無(wú)關(guān)或不重要的信息來(lái)使注意分配到突出的刺激上。聽(tīng)覺(jué)驚跳反射的前脈沖抑制是感覺(jué)運動(dòng)門(mén)控的可操作性測量方式。它是指突然發(fā)生的強烈的外部感覺(jué)刺激引起的反射性反應，可以在人類(lèi)或嚙齒動(dòng)物中觀(guān)察和測量。前脈沖抑制現象包括模糊的前刺激誘發(fā)的自動(dòng)驚跳反射的抑制。它是指當一個(gè)不能夠引起驚跳的前脈沖先于一個(gè)可以引起驚跳的脈沖30/50 ms出現，不考慮它們是否屬于相同的感覺(jué)形態(tài)，驚跳反射的強度降低。前脈沖抑制的減弱表明感覺(jué)運動(dòng)門(mén)控受到損傷，這在精神病性癥狀活躍的患者身上尤為顯著(zhù)。研究發(fā)現使用抗精神病藥物可使這些缺陷正?；?，且非典型抗精神病藥物的作用更加顯著(zhù)。

　　迄今為止，動(dòng)物出生后不久即予以MIA-801處理，對PPI是否存在長(cháng)期效應一直存在爭議。早些研究指出，在大鼠出生后第3天單次注射MIA-801對其的基礎前脈沖抑制無(wú)影響。然而對年長(cháng)一些的大鼠，則可以減少前脈沖強度的效應圈。新生大鼠經(jīng)MIA-801處理而未出現前脈沖抑制變化也在Coleman Jr LG等研究中有所報道。與此一致，Harris L等Czal也未發(fā)現成年雄性大鼠在出生后第7天給藥后前脈沖抑制有任何變化。然而，有趣的是，在相同的研究中，成年雌性大鼠經(jīng)MIA-801處理卻存在前脈沖抑制的損傷。Zhao YY等在2013年的報道中也有類(lèi)似發(fā)現。相反，另一項研究使用雌性大鼠，出生后5一14 d每天2次注射MIA-801 0. 25 mg / kg，在2一9周齡時(shí)卻未發(fā)現有前脈沖抑制破壞}z}}。因此難以得出性別是否對于實(shí)驗有決定性的影響。另有少量研究報道了積極的發(fā)現。Uehara T等在大鼠出生后7一10 d用MIA-801處理，發(fā)現了前脈沖抑制的劑量和年齡依賴(lài)效應。LiM等研究大鼠連續六天給予NMDA受體拮抗劑后PPI損傷的持續時(shí)間，一組恒定的劑量給藥，一組以逐漸遞增的方式給藥，研究發(fā)現，這兩種給藥方式都可以造成PPI的穩定持久性損傷，但后一種方式作用更好。

　　考慮到制造可靠的前脈沖抑制變化的問(wèn)題，最新一項研究結合了新出生的動(dòng)物MIA-801處理和隔離飼養來(lái)模擬精神分裂癥的雙擊假設。通過(guò)三項前脈沖抑制測試發(fā)現對新生大鼠僅MIA-801處理不能產(chǎn)生任何前脈沖抑制缺陷，而僅隔離飼養僅產(chǎn)生輕微的和不一致的前脈沖抑制缺陷。然而兩者結合的模型引發(fā)劇烈的前脈沖抑制改變，與這三個(gè)測試的結果一致，因此似乎兩種方法的結合有更可靠的前脈沖抑制改變囚。

　　近年來(lái)，不少學(xué)者對MIA-801引起感覺(jué)門(mén)控障礙的機制做了相關(guān)研究。Bxaszczyk JW等認為，不同劑量的MIA-801處理后，小鼠的聽(tīng)覺(jué)驚跳反射的PPI程度不同，可以被用來(lái)解釋驚跳反射的谷氨酸鹽機制。Valsamis B等最近一項研究也進(jìn)一步支持這一觀(guān)點(diǎn)，即前額中央皮質(zhì)谷氨酸鹽的功能過(guò)度激活是系統注射MIA-801引起的感覺(jué)門(mén)控障礙的主要機制。JuliaZangrand等研究指出，嚙齒類(lèi)動(dòng)物PPI的表達是由下丘的谷氨酸鹽介導參與的。FijaxK等[X330發(fā)現，抗精神病藥改善PPI的機制中，5一HT受體也參與了部分作用。

　　3.2自發(fā)活動(dòng)MIA-801處理新生大鼠所致長(cháng)期行為變化最具廣泛特征的即自發(fā)活動(dòng)。精神分裂癥中活動(dòng)增高被認為與陽(yáng)性癥狀有關(guān)，可能代表中腦邊緣多巴胺系統的活性增高。大部分研究均顯示，MIA-801可引起大鼠自發(fā)行為的增多。Park SJ等發(fā)現，小鼠經(jīng)MIA-801急性給藥后，可出現自發(fā)行為的增多。

　　Missault S等在Wilt大鼠的研究中也有類(lèi)似發(fā)現。我團隊研究發(fā)現，MIA-801按照0. 3mg/kg給藥后，大鼠的自發(fā)活動(dòng)較對照組有所降低，提示MIA-801對自發(fā)活動(dòng)的影響可能與劑量有關(guān)。Xiu  Y等0發(fā)現，小鼠經(jīng)過(guò)MIA-801慢性處理后，表現出在曠場(chǎng)實(shí)驗中自發(fā)行為增多、孔板實(shí)驗中對新環(huán)境探索行為減少、高架迷宮測試中焦慮情緒增加。Latysheva NV等發(fā)現大鼠在處理階段(注射后23 h)有自發(fā)活動(dòng)降低，但處理結束后第6天或在4個(gè)月齡時(shí)這個(gè)變化卻不明顯了，因此推斷處理后效應不能長(cháng)期存在。在小鼠中也

　　發(fā)現自發(fā)運動(dòng)不能維持長(cháng)時(shí)間的改變，盡管它們的趨觸行為有增加的現象。在性別研究中，Guo C等[09}發(fā)現雌鼠給藥后可以出現自發(fā)行為的增多，但該研究中僅使用了雌性被試因此無(wú)法得出關(guān)于另一性別的結論。

　　Schiffelholz T等[Cool在大鼠出生后第6 }21天注射0.25mg/kg MIA-801，在成年期((60 d)大鼠呈現低自發(fā)活動(dòng)，而第30天時(shí)是活動(dòng)增加的。由此推斷，幼年的高活動(dòng)性可能預示著(zhù)發(fā)病前的異常，如沖動(dòng)性，反之成年期的活動(dòng)減低可能反映精神運動(dòng)阻滯，顯示疾病開(kāi)始后的狀態(tài)。使用同樣的處理方法，Baier PC等報道了一個(gè)很類(lèi)似的發(fā)現，MIA-801處理大鼠的自發(fā)活動(dòng)，通過(guò)測量在高架十字迷宮中行動(dòng)距離和懸浮時(shí)間發(fā)現，在生后第60天和第90天顯著(zhù)減少。這個(gè)結果需要引起注意的是，在曠野和高架十字迷宮中測量的自發(fā)活動(dòng)可能因設計內涵和裝置的目的不同而極不相同。因此，結果可能不能準確反映標準裝置(活動(dòng)室或曠野)中觀(guān)察到的自發(fā)活動(dòng)，很可能被老鼠焦慮指數混雜。MIA-801大鼠低自發(fā)活動(dòng)可能反映更高的焦慮水平增加的不動(dòng)行為

　　3. 3認知功能

　　3.3.1新物體識別新物體識別測試常規被用來(lái)評估嚙齒類(lèi)動(dòng)物的再認記憶，基于相對熟悉的事物，動(dòng)物更可能會(huì )去探究陌生事物這一內在傾向性。也就是說(shuō)相對于之前見(jiàn)過(guò)的事物，動(dòng)物會(huì )用更多的時(shí)間研究新事物。很多研究發(fā)現，急性給予MIA-801可以引起動(dòng)物新物體識別障礙，抗精神病藥物則可以改善這一損傷。Park SJ等急性給予成年小鼠0. 2 mg/kg的MIA-801后，小鼠在測試中表現新物體識別障礙，且這種障礙可以被急性注射氯氮平顯著(zhù)改善。而動(dòng)物在生命早期給藥MIA-801后的長(cháng)期影響，效果似乎不那么確定。在出生后7一10 d給予0. 1 mg/kg的MIA-801 ,Stefani MR等Caal在大鼠成年期測試時(shí)未發(fā)現新物體識別方面有任何損傷。同樣，不管是選用高劑量的MK-801還是延長(cháng)為4倍注射時(shí)間，Baier PC等[Ca i7也未在小鼠生命任何階段發(fā)現其存在再認記憶的損傷。LimAL等[29]在評估成年大鼠時(shí)也未發(fā)現任何MIA-801引起的新物體識別缺陷。

　　盡管研究不足，迄今為止可獲取的發(fā)現顯示，在生命早期階段反復使用MIA-801誘導的NMDA受體拮抗作用，獲取和保留階段間隔1.5 h,2 h或Sh之后，對新事物識別記憶無(wú)長(cháng)期負面影響囚，然而間隔以外的結果仍不確定。

　　3.3.2空間記憶空間記憶在對生命早期MIA-801處理的大鼠的認知研究中是最有影響力的。水迷宮范式常規被用于大鼠/小鼠空間記憶研究。一般說(shuō)來(lái)，此測試包括把動(dòng)物放入一個(gè)圓形裝不透明水的水池，然后允許它通過(guò)迷宮外線(xiàn)索的幫助找出并爬上一個(gè)隱藏的平臺來(lái)擺脫一直在水里的困擾。通過(guò)反復測試，空間學(xué)習促進(jìn)了逃避潛伏期的降低。即使把平臺從水池

　　中移出，空間記憶的保持還可以促使動(dòng)物仍然在平臺區有更長(cháng)的游弋時(shí)間。早期生命MIA-801處理導致水迷宮成績(jì)降低主要在成熟后表現出來(lái)。McLamb RL等在未成熟雌性大鼠中未發(fā)現水迷宮行為有任何變化，而Su YA等發(fā)現雌鼠有輕微的功能損傷。我團隊研究發(fā)現，出生6 d的仔鼠，腹腔注射0. 3mg / kg的MIA-801，每天2次，連續注射2周，給藥結束后1周進(jìn)行小鼠水迷宮測試，可以發(fā)現MIA-801組大鼠學(xué)習能力降低，學(xué)習速度減慢，長(cháng)時(shí)記憶亦有損傷，但仍具有學(xué)習的能力。李繼濤等發(fā)現，腹腔注射小劑量MIA-801破壞了大鼠的參照記憶、空間工作記憶和逆反學(xué)習，提示其在多個(gè)認知維度上可模擬精神分裂癥患者的認知缺陷。王穎麗等連續注射MIA-801后，大鼠出現類(lèi)似人類(lèi)精神分裂癥的異常行為和學(xué)習

　　記憶功能障礙，但學(xué)習記憶的損傷并非不可逆的，因此認為這兩者之間的關(guān)聯(lián)性有待進(jìn)一步深入研究。國內外研究快訊報道，用MIA-801處理的大鼠，在引起急性精神病發(fā)作同時(shí)，還導致突觸可塑性的嚴重破壞，并伴隨空間記憶形成的永久損傷。Su YA等研究發(fā)現，

　　出生早期經(jīng)MIA-801處理的大鼠，在青春期有中度的工作記憶損傷，而在成年期這種損傷異常顯著(zhù)。然而，自發(fā)運動(dòng)和PPI在這兩個(gè)階段均未受到損傷。對小鼠的研究也有報道存在顯著(zhù)地空間工作記憶缺陷。盡管空間記憶在學(xué)習階段沒(méi)有顯著(zhù)不同，但是當把平臺轉移到迷宮另一象限后，會(huì )出現顯著(zhù)缺陷

　　同樣，光線(xiàn)迷宮學(xué)習的缺陷也在大鼠中可以觀(guān)察到，效應呈劑量依賴(lài)性。與對照組相比，0. 2 mg/kg處理的大鼠幾乎要花兩倍長(cháng)時(shí)間來(lái)達到學(xué)習標準，而0. 4mg/k;處理的大鼠在規定的時(shí)間段內根本無(wú)法達到標準網(wǎng)。此外，在另一個(gè)食物為獎賞的迷宮測試中也報道相對于對照組，處理組有空間學(xué)習能力延遲，盡管連續訓練的時(shí)間里能觀(guān)察到逐步的進(jìn)步，但MIA-801處理組在訓練階段比對照組依然表現要差

　　van der Stagy FJ等認為無(wú)論是皮下注射，還是肌注，嚙齒類(lèi)動(dòng)物給藥MIA-801只要不超過(guò)0. 1mg / kg，即可滿(mǎn)足認知損傷模型的標準，且不會(huì )造成感覺(jué)門(mén)控損傷或毒性作用。

　　4  MIA-801對大腦形態(tài)學(xué)和神經(jīng)化學(xué)的長(cháng)期影響

　　4. 1大腦形態(tài)學(xué)出生后MIA-801處理的大鼠大腦重量下降己有所報道。Facchinett F等記錄了MK-801處理(生后1一12 d)結束后立即測量大腦重量發(fā)現其顯著(zhù)減輕，這種影響可以持續直至成年。更多詳細的研究顯示出對不同腦區的影響并不一致，重量減少最顯著(zhù)的區域是小腦和紋狀體區，對海馬影響最小。Kawahe K等[[52]也報告了當大鼠成年被處死時(shí)存在大腦重量減少，但他們沒(méi)有嘗試進(jìn)一步了解MIA-801對不同腦區影響的特征。

　　另外，大腦重量減輕也可能是腦容量和神經(jīng)元數目減少的結果。在對海馬的研究中，Hari、等發(fā)現了動(dòng)物在兩月齡被處死時(shí)海馬有容量減小的趨勢，腦下角尤為顯著(zhù)，同時(shí)伴隨CAl區域神經(jīng)元數目減少。類(lèi)似地，也有研究發(fā)現成年大鼠腦組織前額皮質(zhì)V錐體神經(jīng)元有所減少。

　　4. 2神經(jīng)化學(xué)神經(jīng)結構和功能影像學(xué)研究發(fā)現，前額皮質(zhì)是精神分裂癥病因的主要皮質(zhì)之一。Blot K等在研究大鼠認知功能損傷與皮質(zhì)功能關(guān)系時(shí)發(fā)現，單次注射0. 1 mg/kg的MIA-801可以引起海馬-前額葉皮質(zhì)逐漸產(chǎn)生的長(cháng)程反應，與長(cháng)時(shí)程增強的機制相同。大鼠給藥MIA-801后出現皮質(zhì)獨立的認知靈活性損傷及海馬額葉相關(guān)的空間記憶損傷，這些作用都在24 h內逐漸削弱。賈嬌等研究發(fā)現，新生期阻斷NMDA受體會(huì )引起大鼠成年期海馬NR1, NR2A的代償性增加，引起青春期前額葉部NGF下降，因而認為新生期阻斷NMDA受體會(huì )引起NGF調節改變、谷氨酸系統長(cháng)期代償。唐亞梅等研究發(fā)現，圍產(chǎn)期MIA-801重復處理誘導的精神分裂癥發(fā)育模型大鼠mPFC區和海馬SHIT能遞質(zhì)系統功能減退，海馬NE能遞質(zhì)系統功能減退。神經(jīng)生長(cháng)因子為重要的神經(jīng)營(yíng)養因子，研究[[54]提示其水平的改變可能參與精神分裂癥的發(fā)病機制。我國一項研究認定了腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子在前額葉和海馬存在不同的表達模式。前者在產(chǎn)后期觀(guān)察到的升高不能持續至成年期或青春期，而后者在成年期和青春期卻存在高水平的表達，但在此之前是沒(méi)有的。

　　有研究稱(chēng)，在生命早期用MIA-801處理的大鼠成年后的改變主要是由于影響了主要的神經(jīng)遞質(zhì)系統。Harris  L等Czal詳細說(shuō)明了NMDA受體的NR1亞型在丘腦背側和海馬背側區存在低表達，而在腹側區和腹側CA3區有過(guò)度表達。另外在皮質(zhì)也發(fā)現了NRl表達的增加。一項關(guān)于單胺代謝的研究報道稱(chēng)，多巴胺代謝在額葉和紋狀體均有所增加，而5一輕色胺和去甲腎上腺素僅分別在額皮質(zhì)和紋狀體代謝增多對神經(jīng)遞質(zhì)的影響也涉及了丫氰基丁酸系統。有研究發(fā)現，與對照組大鼠相比，處理組損失了幾乎一半的前額皮質(zhì)小清蛋白中間神經(jīng)元。

　　此外亦有研究顯示，MIA-801對于大腦具有保護作用。袁鳳剛等2014年的研究發(fā)現，MIA-801能夠抑制SD大鼠全腦缺血/再灌注引起ASIA的S一亞硝基化，進(jìn)而影響ASIA凋亡信號通路，對神經(jīng)元損傷起到保護作用。周洪霞等也有類(lèi)似發(fā)現。因此，MK-801的作用機制還有待進(jìn)一步深入研究。

　　5 效性評價(jià)

　　精神分裂癥作為一組復雜的疾病，想要在動(dòng)物模型中復制其存在的全部癥狀很困難，在目前的科學(xué)技術(shù)下幾乎不可能實(shí)現，因此需要建立一個(gè)準則用于評估這些模型。為此，我們探討MIA-801給藥建立精神分裂癥動(dòng)物模型是否合理。首先，它是一個(gè)發(fā)病機制的模型，主要基于NMDA受體假說(shuō)，以精神分裂癥的多巴胺能神經(jīng)元遞質(zhì)傳遞失調為基礎。其次，成年期的改變源于生命早期的不良因素干擾，該模型與精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育模型一致。此外，細胞凋亡增強也牽涉在精神分裂癥的發(fā)病機理中，因為它可以解釋在死后組織中觀(guān)察到的細微神經(jīng)病理學(xué)變化，如神經(jīng)纖維減少和無(wú)神經(jīng)膠質(zhì)出現的細胞結構缺陷盡管證據顯示，動(dòng)物在生命早期經(jīng)MIA-801處理后的行為表現可以模擬精神分裂癥的部分癥狀，但仍有證據顯示它們之間存在差異，尤其是關(guān)于前脈沖抑制和自發(fā)活動(dòng)，因此這個(gè)模型的表面效度似乎不夠充分。而且，報道的變化主要局限于陽(yáng)性癥狀和認知損傷，目前發(fā)現的與陰性癥狀有關(guān)的表現尚不充分，因此不能得出明確的結論。陰性癥狀如社會(huì )功能缺陷、社會(huì )退縮是首次精神疾病發(fā)作前的早期表現之一，是對治療反應欠佳的癥狀之一，因此精神病性癥狀緩解后仍需堅持治療。由此，我們認為，動(dòng)物模型的建立在治療藥物的發(fā)現中起了重要的作用，能夠引發(fā)陰性癥狀相關(guān)行為的模型會(huì )存在更大價(jià)值。

　　6小結

　　MIA-801處理新生大鼠導致NMDA受體功能失調，在未成熟大腦中加速引發(fā)彌漫性細胞凋亡，之后出現細胞結構和突觸的重組。這些異?？赡芤栽谏砥诔霈F精神病性癥狀而告終。MIA-801可以建立穩定的精神分裂癥陽(yáng)性癥狀及認知功能損傷動(dòng)物模型，具有合理的結構效度。由于一些觀(guān)察結果的復現性比較差，尤其在精神分裂癥模型行為研究中最為廣泛的前脈沖抑制和自發(fā)活動(dòng)方面，因此它對行為長(cháng)期影響的一致性存在爭議。而且，與陰性癥狀有關(guān)的行為發(fā)現不足，這方面仍需進(jìn)一步研究。此外，由于給藥方式、給藥劑量、動(dòng)物種類(lèi)的不同，研究結果往往差異甚大。因此，MIA-801給藥建立精神分裂癥動(dòng)物模型目前仍然是討論的熱點(diǎn)之一，為保證研究結果的一致性，模型建立方法還需要進(jìn)一步統一化，能夠完善精神分裂癥陰性癥狀的模型建立方式還需進(jìn)一步深入研究。