近日，來(lái)自波士頓兒童醫院等機構的研究者通過(guò)研究開(kāi)發(fā)了一種新技術(shù)，該技術(shù)能夠快速產(chǎn)生小鼠模型來(lái)供科學(xué)家們進(jìn)行HIV疫苗的檢測和開(kāi)發(fā)，諸如這樣研究模型或將加速研究者開(kāi)發(fā)AIDS疫苗的進(jìn)程，而且研究者們希望能夠開(kāi)發(fā)出可以產(chǎn)生廣泛的中和性抗體來(lái)抵御任何突變的HIV毒株，相關(guān)研究刊登于國際雜志Cell上。

    HIV可以頻繁改變其病毒的外殼蛋白，從而有效躲避人類(lèi)免疫系統的中和作用，當一部分HIV感染者因多年暴露于HIV，機體中產(chǎn)生廣譜中和性HIV抗體時(shí)，通常就能夠促進(jìn)機體免疫系統對抗體進(jìn)行修飾來(lái)趕上病毒的改變，人類(lèi)首先會(huì )制造出前體抗體，隨后這些抗體會(huì )通過(guò)突變和自然選擇來(lái)成熟，最終隨著(zhù)時(shí)間慢慢變成具有保護性的抗體。

    研究者Frederick Alt博士表示，這是一項涉及多個(gè)中間抗體的長(cháng)期過(guò)程，該過(guò)程對于研究者設計HIV疫苗來(lái)保護未感染的個(gè)體非常關(guān)鍵。目前僅有一小部分患者能夠產(chǎn)生廣譜中和性抗體，而且一旦產(chǎn)生抗體，病毒就會(huì )整合患者T細胞中的基因組。因此研究人員就提出了這樣一個(gè)問(wèn)題，即HIV感染個(gè)體機體中的廣譜中和性抗體是如何自然產(chǎn)生的？以及我們如何利用該過(guò)程來(lái)開(kāi)發(fā)特殊有效的疫苗？為了促進(jìn)這項研究的進(jìn)行，研究人員想設計一種人源化的具有高度生理學(xué)特性的小鼠模型，這樣或許就能幫助研究者來(lái)快速檢測新型的疫苗策略了。

    構建多樣化的免疫組庫

    研究者們開(kāi)始研究人類(lèi)抗體的基本組分對HIV的反應，抗體基因能夠通過(guò)名為V、D、J片段的結構部件來(lái)進(jìn)行組裝，通過(guò)多種V-D-J組合方式，機體的B淋巴細胞就能夠產(chǎn)生大量不同抗體來(lái)識別外來(lái)入侵者，當B細胞識別病原體后，其通常會(huì )以連續的步驟來(lái)突變V-D-J序列，從而使得子代B細胞產(chǎn)生足夠強大的抗體。

    此前研究中，研究者闡明了抵御HIV的廣譜中和性抗體的結構，同時(shí)他們認為V-D-J組合能夠產(chǎn)生抗體前體，隨后研究者將相應的DNA插入到了小鼠的胚胎干細胞中。利用研究者Alt實(shí)驗室此前工作開(kāi)發(fā)的方法，隨后他們利用修飾后的胚胎干細胞，通過(guò)將人類(lèi)廣譜中和性抗體V的前體同多種D或J片段進(jìn)行組合，來(lái)快速制造出小鼠，而這些小鼠機體的B細胞中能夠組裝高度多樣化的HIV抗體前體。

    一項自我循環(huán)的過(guò)程

    文章中研究者使Alt實(shí)驗室開(kāi)發(fā)的小鼠連續暴露于一系列特殊設計的HIV抗原，當小鼠開(kāi)始制造未成熟的“祖輩”抗體時(shí)，連續的接種免疫就能夠促進(jìn)小鼠機體的B細胞產(chǎn)生足夠量的多樣化有效的人源化抗體，而這些抗體最終則能夠中和某些HIV病毒毒株。

    研究者Alt說(shuō)道，我們并不是通過(guò)小鼠交配產(chǎn)生的后代來(lái)制造研究模型，這種方法能夠幫助我們快速剔除并且替換細胞中的基因元件來(lái)產(chǎn)生B細胞的改變，因此我們就能夠利用中間抗體基因對小鼠模型進(jìn)行快速重編程，并且將其暴露于新型抗原中，隨著(zhù)研究的深入我們希望該過(guò)程能夠幫助我們產(chǎn)生新一代廣譜中和性的HIV抗體。

    隨著(zhù)研究中工程化抗原的使用，研究人員就能觀(guān)察到抗體獲得性的突變，研究者指出，將B細胞移動(dòng)到一個(gè)方向并且闡明其工作機制，并且揭示如何適應新的小鼠模型和免疫原最終到達廣譜中和性抗體產(chǎn)生的階段對于開(kāi)發(fā)新型疫苗非常關(guān)鍵。未來(lái)還有很長(cháng)一段路要走，但研究者認為，這種新技術(shù)能夠幫助我們開(kāi)發(fā)有效的HIV疫苗，當然還能夠幫助我們開(kāi)發(fā)具有高度特異性的治療性抗體。（轉載于生物谷）