全球首個(gè)新式RNA療法人體試驗取得成功
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發(fā)布時(shí)間：2016-09-20
在過(guò)去數十年來(lái)，人們開(kāi)發(fā)RNA藥物用于治療遺傳病的努力一直未曾間斷。然而，目前只有兩種反義RNA療法被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準。其中一個(gè)主要難點(diǎn)就在于RNA本身性質(zhì)的不穩定。即便RNA已被準確遞送到目標細胞，在結合到靶點(diǎn)之前，這些RNA藥物常會(huì )被細胞中“無(wú)處不在”的RNA酶所分解。
如今，一個(gè)新的方向帶來(lái)了希望，那就是球狀核酸（SNA），目前已經(jīng)在人體臨床試驗中取得積極進(jìn)展。SNA由上百條完全相同的RNA或DNA鏈結合在一個(gè)“中心粒子”上所組成，中心粒子通常由脂質(zhì)分子組成。
這種SNA的組成和結構使其易于被細胞吸收，無(wú)需轉染試劑的協(xié)助，而且還可對核酸起到保護作用。在進(jìn)入細胞后，SNA主要位于胞內體，而這正是許多免疫激活受體所在之處。同時(shí)，由于主要存在于胞內體，SNA對細胞產(chǎn)生的毒性也小了很多。此外，SNA還能夠穿過(guò)角質(zhì)層，因此可作為外用藥，影響皮膚細胞中的特定基因表達，使得SNA作為皮膚病藥物的潛力巨大。
在剛剛落幕的美國化學(xué)會(huì )年會(huì )上，專(zhuān)注于SNA療法開(kāi)發(fā)的Exicure公司宣布，其在研反義RNA SNA療法AST-005在以慢性斑塊狀銀屑病為適應癥的Ⅰ期臨床試驗中，表現出了良好的安全性和初步的療效。以凝膠形式作為局部外用藥AST-005可抑制銀屑病的一個(gè)主要致病蛋白——腫瘤壞死因子（TNF）的表達，從而達到治療效果。
“光是顯示對患者的安全性這一點(diǎn)就是個(gè)不小的進(jìn)步?！睆氖禄瘜W(xué)工程和藥物研發(fā)的麻省理工學(xué)院教授Robert Langer對此評價(jià)到。
目前，Exicure正在開(kāi)發(fā)的SNA主要分為兩種，包括免疫調節性SNA和前文所提的反義SNA。
免疫調節性SNA中的核酸鏈包含特定的片段，可激活機體內天然免疫系統的信號通路以抗擊疾病，包括抗原呈遞、天然免疫細胞（天然殺傷細胞、巨噬細胞、樹(shù)突狀細胞等）活化、細胞因子釋放等。由于可激發(fā)起高強度、長(cháng)時(shí)間、多途徑的抗腫瘤天然免疫反應，免疫調節性SNA有望成為一類(lèi)新型的癌癥免疫療法。
除了天然免疫反應，SNA在激發(fā)適應性免疫反應方面同樣可圈可點(diǎn)。要讓抗原呈遞細胞產(chǎn)生長(cháng)時(shí)程的適應性免疫記憶，它們需要同時(shí)接觸抗原和免疫激活信號。SNA則可同時(shí)將抗原和具有免疫激活作用的核酸鏈結合在中心脂質(zhì)粒子表面，以活化抗原呈遞細胞。
反義SNA中的活性組分——反義核酸被稱(chēng)為是藥物研發(fā)的“第三條道路”，即除了小分子和蛋白質(zhì)之外的另一種藥物形式。相比于前兩種常見(jiàn)形式，反義RNA不像小分子那樣在靶點(diǎn)上往往僅限于“可成藥蛋白”，也不像蛋白質(zhì)藥物那樣難以深入細胞內部，而是可以通過(guò)人為設計并合成出單鏈DNA并將其結合在中心粒子上，在進(jìn)入細胞后可結合特定的mRNA鏈，以阻止疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的翻譯。（轉載于生物谷）
