細胞焦亡：宿主細胞死亡和炎癥

     真核細胞可以啟動(dòng)幾種不同的自我毀滅程序，而細胞死亡過(guò)程的性質(zhì)(非炎癥性或促炎性)指示著(zhù)鄰近細胞的反應。這反過(guò)來(lái)又決定了重要的系統生理結果。細胞可以通過(guò)不同的生化途徑死亡，產(chǎn)生不同的形態(tài)和生理結果。細胞凋亡可能是最普遍的細胞死亡程序，它機械性的可以定義是對特定半胱氨酸依賴(lài)的天冬氨酸蛋白酶（caspase）的需求，后者產(chǎn)生細胞的有序分解。凋亡細胞常常伴隨著(zhù)細胞質(zhì)濃縮和核固縮，DNA片段化，質(zhì)膜完整同時(shí)伴隨著(zhù)凋亡小體的產(chǎn)生。細胞凋亡產(chǎn)生的凋亡小體，它們是體內吞噬細胞吞噬和清除的靶點(diǎn)，導致出現炎癥反應。

     雖然凋亡是第一個(gè)公認的真核細胞死亡程序，但“程序性細胞死亡”被廣泛的應用于幾種內源性基因界定的途徑，細胞在自己的毀滅中也起到了積極的作用。其他的細胞死亡程序包括自噬、腫大和caspase-1依賴(lài)的細胞程序性死亡（細胞焦亡）。細胞焦亡是最近才發(fā)現的一種宿主細胞死亡途徑，由一系列因素包括微生物感染（例如沙門(mén)氏菌，弗朗西絲菌和軍團菌）和非傳染性志賀氏菌刺激，包括心肌梗死期間等產(chǎn)生的宿主死亡方式。

     在這篇綜述中主要圍繞：焦亡，炎性宿主反應；感知宿主和微生物產(chǎn)生的“危險”信號會(huì )導致兩種截然不同的結果：細胞活化和細胞死亡；炎癥組分和炎癥復合體的可視化；caspase- 1在健康和疾病中的激活：對抗感染和病理性炎癥；焦亡易感性受病原和宿主對caspase-1活化的調控，通過(guò)這幾個(gè)方面來(lái)描述，細胞焦亡的主要特征，焦亡過(guò)程中caspase的激活、導致焦亡的主要炎癥組分和炎癥體復合物、焦亡的易感性。

     Caspase -1在多種刺激下被切割和激活，但一旦被激活，caspase-1就會(huì )產(chǎn)生一個(gè)保守的細胞死亡程序，稱(chēng)為焦亡。有研究表明，caspase-1依賴(lài)的細胞死亡方式，其產(chǎn)生機制，特征和結果與凋亡不同。caspase -1的激活還能快速形成直徑為1.1-2.4nm的質(zhì)膜孔。這些孔隙消散細胞離子梯度，允許水流入，細胞腫脹和滲透溶解。Caspase-1激活后可引起IL-1β和IL-18的前體成熟成熟，在焦亡過(guò)程中釋放，但分泌的確切機制仍存在爭議。分泌的過(guò)程與caspase -1依賴(lài)的孔形成有關(guān)，提示這些孔促進(jìn)細胞因子的釋放。其他提示的分泌機制包括caspase -1無(wú)關(guān)的溶酶體外吞和微囊脫落。Caspase 1活性通過(guò)一種未知的內切酶導致染色體DNA的斷裂。DNA的斷裂不會(huì )導致凋亡過(guò)程中觀(guān)察到的寡核體片段。核凝聚也被觀(guān)察到，但核完整性被保持，不像在凋亡期間觀(guān)察到的核碎裂。

     Tol-like受體(Tol-like Receptor，TLRs)是一種含有LRR的跨膜蛋白，可檢測細胞外環(huán)境和內小體內的危險信號。TLRs啟動(dòng)信號級聯(lián)，通過(guò)核因子-κB(NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和干擾素(IFN)-調節因子(Irf)-deendende激活細胞。和炎性細胞因子(包括IFNα、IFNβ、腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素-12(IL-12)、IL-6、IL-8和IL-1β的產(chǎn)生。NOD樣受體(NLRs)在識別引入宿主細胞胞漿的危險信號中起著(zhù)重要作用。與TLRs一樣，NOD 1(核苷酸結合寡聚區蛋白1)和NOD 12刺激可促進(jìn)細胞因子的產(chǎn)生。NLRs的另一部分介導半胱氨酸蛋白酶caspase 1的激活，該酶觸發(fā)caspase 1依賴(lài)的細胞死亡(焦亡)以及炎癥細胞因子IL-18和IL-1β的處理和釋放。

      NOD樣受體(NLR)的亮氨酸豐富重復序列(LRR)結構域與細胞內一系列的“危險”信號有關(guān)。配體識別后，核苷酸結合和寡聚結構域(NBD)介導NLRs的核苷酸依賴(lài)自聯(lián)想.一些NLRs，如 NLRP3 (NACHT, LRR 和PYD結構域-包含的蛋白3；也稱(chēng)為NALP 3)，包含與適配器蛋白ASC相互作用的pyrin(PYD)結構域。ASC包含一個(gè)caspase激活和招募域(CARD)，它結合和促進(jìn)caspase 1的激活。其他NLRs，如NLRC4(NLR家族卡域蛋白4，又稱(chēng)IPAF)，含有CARD，可直接與caspase 1相互作用。然而，ASC是NLRC4依賴(lài)的caspase 1激活所必需的，這表明ASC可能參與NLRC4炎癥小體的形成，或在caspase 1的激活中發(fā)揮額外的作用。巨噬細胞的沙門(mén)氏菌(紅色)感染導致caspase 1(綠色)的激活，用熒光標記的活性酶抑制劑在這里顯示?；钚詂aspase 1通常集中在單個(gè)焦點(diǎn)內(箭頭所示)，并在細胞質(zhì)中擴散分布?；钚詂aspase 1在炭疽桿菌致死毒素處理的巨噬細胞中有相似的分布。

      Caspase-1活化會(huì )使白細胞介素18(IL-18)、IL-1β和其他炎癥細胞內的內容物被切割和釋放。靜止的細胞也會(huì )受到炎癥介質(zhì)的“激活”，從而降低caspase -1激活和焦亡的閾值，并刺激IL-1β分泌的增加。隨著(zhù)感染的進(jìn)展，由于焦亡而發(fā)生的炎癥會(huì )導致激活細胞數量的增加，并增加了炎癥。焦亡過(guò)程中產(chǎn)生的炎癥物質(zhì)吸收和激活免疫細胞，刺激適應性免疫反應的發(fā)展。這有助于控制和最終解決微生物感染，并使組織恢復到靜止狀態(tài)。另外，caspase -1的激活可能是有害的，因為NOD樣受體(Nlr)蛋白的突變或無(wú)菌炎癥刺激的持續會(huì )導致不適當和/或過(guò)量caspase -1激活。這一過(guò)程產(chǎn)生的炎癥增加了活化細胞的數量，這些細胞有可能發(fā)生焦亡，并表達更高水平的IL-1β，并且擴增周期仍在繼續。這增強了反應，維持了炎癥狀態(tài)，如果不間斷的話(huà)，就會(huì )導致病理。

      耶爾森菌(a)和假單胞菌(b)移位III型分泌效應，分別導致細胞凋亡和壞死。由于病原體產(chǎn)生不理想的“危險”信號，病原體無(wú)法誘導強烈的caspase 1激活(c)。此外，宿主突變可能不允許足夠水平的caspase-1激活，以觸發(fā)焦亡。這些受感染的巨噬細胞通常表現出與自噬相一致的特征。在易感巨噬細胞感染期間，軍團桿菌大量產(chǎn)生caspase 1激活的配體，觸發(fā)了巨噬細胞的吞噬功能(d)。并不是所有的細胞都對焦亡敏感，巨噬細胞的激活增強了caspase-1的激活(圖4)對耶爾森氏菌和弗朗西絲菌感染的反應，不會(huì )刺激巨噬細胞的吞噬焦亡作用。

▍參考文獻：Bergsbaken, T., Fink, S. L., & Cookson, B. T. (2009). Pyroptosis: host cell death and inflammation. Nature Reviews Microbiology, 7(2), 99-109.DOI: 10.1038/nrmicro2070

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