人類(lèi)大腦被稱(chēng)為世上最復雜的物質(zhì)，里面有860億錯綜復雜的、相互連接的神經(jīng)元和數量同樣龐大的膠質(zhì)細胞。

      有史以來(lái)人們對這一神秘器官一直充滿(mǎn)好奇：它能生產(chǎn)浪漫的愛(ài)情詩(shī)歌，也能生產(chǎn)嚴謹的科學(xué)公式。由最初小小的胚胎和一點(diǎn)干細胞出發(fā)，成熟的大腦從何而來(lái)？

      根據今天發(fā)表的《Science》，加州大學(xué)舊金山研究所三名年輕學(xué)者Tomasz Nowakowski、Alex Pollen、Aparna Bhaduri和他們的博后導師腦發(fā)育研究專(zhuān)家Arnold Kriegstein等人，向前邁出了關(guān)鍵的一步。

      他們繪制的人腦綜合基因表達地圖，為解答特定細胞和基因網(wǎng)絡(luò )如何鑄造最復雜的人體器官提供了新的見(jiàn)解。

       “用真實(shí)的人體組織研究大腦發(fā)育問(wèn)題非常重要，我們今天發(fā)表的許多數據都是小鼠研究中無(wú)法察覺(jué)的信息，”UCSF再生醫學(xué)和干細胞研究中心主任、神經(jīng)學(xué)教授Kriegstein說(shuō)。

      2014年，Pollen和Nowakowski等人以及Fluidigm公司在《Nature Biotechnology》上發(fā)表了用于分析人腦組織單個(gè)細胞中DNA活性獨立模式的關(guān)鍵技術(shù)：利用一個(gè)特殊的“微流體”設備，捕獲單個(gè)細胞，然后將其導入納升級別的小室中。這些小室可以精確地控制DNA測序所需的各步擴增反應，可同時(shí)用于96個(gè)細胞的獨立分析。這種捕獲和為信使RNA測序準備細胞的新系統，可產(chǎn)生更準確的序列數據。

      利用這種技術(shù)，該團隊去年還發(fā)表了一篇《Cell Stem Cell》證明一類(lèi)表達AXL的新型神經(jīng)干細胞是寨卡病毒能夠導致破壞性頭小畸型病例的重要線(xiàn)索。

      之后，Pollen和Nowakowski開(kāi)始與具有統計和生物信息學(xué)背景的Bhaduri合作，研究特定神經(jīng)元和干細胞的大腦發(fā)育，以及它們如何導致正?；虿B(tài)大腦成長(cháng)。為此他們構建了一個(gè)全面的、開(kāi)源的、跨腦區的大腦基因表達地圖，希望為其他科學(xué)家們提供線(xiàn)索資源。

      “鑒定與神經(jīng)和精神類(lèi)疾病風(fēng)險有關(guān)的遺傳變異雖然很重要，但是即便了解哪些基因突變可能導致疾病也無(wú)法準確地得知究竟腦內哪種細胞類(lèi)型發(fā)育出現了問(wèn)題，”P(pán)ollen補充道?！白鳛橐粋€(gè)橋梁，唯有一張整體的人腦細胞地圖可以幫助我們確認這些信息?！?/span>

      研究人員分析了關(guān)鍵發(fā)育時(shí)間點(diǎn)上不同大腦區域的單細胞基因表達，隨后用統計算法聚類(lèi)基因表達模式不同的細胞。

      通過(guò)這一數據集，研究人員識別到了神經(jīng)干細胞之間前所未知的基因表達差異，這種差異導致了腦深層結構和皮層表面不同構造形成。讓人吃驚的是，不同神經(jīng)細胞類(lèi)型的分子指紋的生成時(shí)間遠遠早于腦發(fā)育，換句話(huà)說(shuō)，在大腦發(fā)育的極早期，腦細胞就已經(jīng)顯現出了分子差異，這刷新了人們對腦細胞分化和發(fā)育的一般認識。

      最令團隊感到興奮的結果是，他們觀(guān)察到一種名為外-放射狀膠質(zhì)細胞（outer-radial glia，oRGs）的神經(jīng)干細胞與自閉癥之間存在某種聯(lián)系。在新研究中，他們發(fā)現在人腦發(fā)育的第二階段，oRGs細胞表達mTOP信號通路相關(guān)基因。此前有研究證明，mTOR信號通路缺陷與自閉癥和其他幾種精神疾病關(guān)系密切。新發(fā)現證明，這類(lèi)mTOR-表達oRGs細胞在神經(jīng)和精神疾病起源中可能扮演重要角色。

      另一個(gè)同樣激動(dòng)人心的新發(fā)現是，大腦發(fā)育過(guò)程中瞬時(shí)基因表達事件在不同區域的腦皮層的神經(jīng)元命運之間具有廣泛差異，這否定了一個(gè)已經(jīng)存在很多年的觀(guān)點(diǎn)：大腦皮層是由幾乎相同的“皮層柱（cortical columns）”組成的。相反，新數據表明，在發(fā)育過(guò)程中，不同部位的神經(jīng)元表達不同遺傳程序（即橫切面表達差異），但是處于不同皮質(zhì)層的相鄰神經(jīng)元的基因表達模式基本相似（即縱切面表達類(lèi)似）。

      與以往的腦細胞類(lèi)型鑒定不同，這項研究在基因表達層面實(shí)現了一次大規模的細胞類(lèi)型鑒定。Kriegstein課題組也在最近獲得了NIH BRAIN倡議（BRAIN Initiative）提供的500萬(wàn)美元經(jīng)費支持。為了更好地將該數據資源共享給全世界的科研工作者，他們正在與加州大學(xué)圣塔克魯茲分校合作構建一款交互式數據瀏覽器。

      大腦的細胞多樣性明顯高于其他器官，究竟人腦有多少種細胞類(lèi)型？相信不久之后，通過(guò)分析這些豐富的基因表達關(guān)系導圖，最終科學(xué)家們?yōu)檫@一曠日持久的問(wèn)題交上令人滿(mǎn)意的答卷。

   （本文轉載生物通）