Science Translational Medicine于2016年7月20日以長(cháng)文（Article）形式發(fā)表了浙江大學(xué)藥物代謝和藥物分析研究所的最新研究成果“Epigenetic activation of the drug transporter OCT2 sensitizes renal cell carcinoma to oxaliplatin” （基于表觀(guān)遺傳的藥物轉運體OCT2激活增強腎細胞癌對奧沙利鉑的敏感性）。論文鏈接：http://stm.sciencemag.org/content/8/348/348ra97.full。編輯以“Opening a door into cancer cells” （打開(kāi)進(jìn)入癌細胞的一扇門(mén)）高度評價(jià)這項研究。余露山副教授和曾蘇教授為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金項目（項目編號：81573491）等資助。


　　腎細胞癌在我國泌尿生殖系統腫瘤中占第二位，手術(shù)治療是早、中期腎細胞癌的首選方案，但是由于其對大部分化療藥物耐藥，晚期轉移性腎癌的治療一直沒(méi)有好的辦法。該團隊從“提高攝取型藥物轉運體活性，增加癌細胞中化療藥物濃度進(jìn)而逆轉耐藥提高療效”的思路出發(fā)，通過(guò)腫瘤數據庫數據和大量臨床標本分析，發(fā)現腎細胞癌中藥物攝取型轉運體OCT2表達顯著(zhù)下降，且DNA甲基化在其中發(fā)揮了重要作用。研究人員進(jìn)一步研究發(fā)現，DNA甲基化抑制了MYC蛋白與E-box位點(diǎn)結合，從而阻止MLL1寫(xiě)入到組蛋白H3K4三甲基化，降低組蛋白甲基化水平，從而抑制OCT2的基因轉錄（圖1）。根據該機制，他們設計了DNA甲基轉移酶抑制劑地西他濱（DAC）與OCT2底物類(lèi)抗癌藥物奧沙利鉑（Oxa）的序貫聯(lián)合用藥方案。荷瘤小鼠給予DAC后，腎癌組織中OCT2的表達水平明顯升高，致使Oxa在腎癌組織中積聚大量增加，從而發(fā)揮顯著(zhù)的抑瘤作用（圖2）。他們還發(fā)現，多藥及毒性化合物外排轉運蛋白2K（MATE-2K）在腎細胞癌中的表達也顯著(zhù)降低，但是DAC不能誘導其表達增加，這使得進(jìn)入腎癌細胞的Oxa不易被其排出體外。而在正常腎細胞中由于OCT2和MATE-2K的表達都較高，進(jìn)入腎癌細胞的Oxa可以被MATE-2K外排至尿中而不易積聚，使得Oxa對正常腎組織毒性較低。


　　該研究以藥物轉運體為切入點(diǎn)闡明腎細胞癌耐藥的表觀(guān)遺傳機制，并獲得了全新聯(lián)合用藥方案。研究成果對腎細胞癌的治療具有積極的意義，同時(shí)為其他耐藥性腫瘤的治療提供了思路。