實(shí)驗室基本操作就是我們做單元反應該注意到的一些操作細節問(wèn)題，需要我們實(shí)驗人員在長(cháng)期的試驗實(shí)踐工作中學(xué)會(huì )觀(guān)察和總結，并養成良好的實(shí)驗習慣，在工作中可以得到事半功倍的效果。因為這些基本操作不但會(huì )影響我們的試驗結果，對試驗得出錯誤的結論，甚至會(huì )誤導我們的路線(xiàn)選擇和試驗方案的確定，更甚者會(huì )對實(shí)驗人員和現場(chǎng)生產(chǎn)人員的人身安全造成危害。
基本操作粗糙，還會(huì )對產(chǎn)品質(zhì)量的控制產(chǎn)生不良的影響，生成不必要的雜質(zhì)。（雜質(zhì)包括有關(guān)物質(zhì)、有機殘留、金屬雜質(zhì)等。有關(guān)物質(zhì)一般包括各種原料、中間體、副產(chǎn)物和各種降解產(chǎn)物等。）在工作過(guò)程中把良好的實(shí)驗習慣和應該做到的一些慣性思維固化成我們的基本操作，并實(shí)施開(kāi)發(fā)的小試工藝，形成產(chǎn)品的SOP，得到質(zhì)量?jì)?yōu)良的產(chǎn)品，應該是大家都希望實(shí)現的吧。
今天咱們要分享的不只涉及到基本操作問(wèn)題，咱們把從試驗的原料的確認到烘料的整個(gè)操作程序可能遇到的一些問(wèn)題跟大家做一個(gè)探討和分享。
原料
1.起始原料
隨著(zhù)API國內申報和國際申報的統一，就涉及到非簡(jiǎn)單分子結構的原料的合成路線(xiàn)的提供，還需要建立相應的質(zhì)量標準來(lái)控制該起始原料的質(zhì)量。
對我們實(shí)驗工作的影響：
A.對雜質(zhì)研究工作的影響
根據客戶(hù)提供的工藝，可以大致推斷該原料中可能含有的合成該原料的原料、中間體、溶劑、可能生成的副產(chǎn)物和后續反應中可能繼續產(chǎn)生的雜質(zhì)。
B.質(zhì)量標準的建立
通過(guò)我們的試驗可以相應地建立該原料的質(zhì)量標準，并反饋給客戶(hù)以便達到我們的要求。
如果客戶(hù)達不到我們的要求，我們可以更換客戶(hù)或者調整我們的工藝。
2.原料質(zhì)量
普通試劑：溶劑、商業(yè)化的小分子試劑。
這個(gè)應該是我們需要經(jīng)常關(guān)心的問(wèn)題，會(huì )影響反應的收率和產(chǎn)品的質(zhì)量。
A.原料的水分
許多的反應是非水的反應，需要避免水分的帶入；水分的帶入會(huì )影響反應的酸堿性質(zhì)。一些親水的試劑比如四氫呋喃，在放置的過(guò)程中水分會(huì )提高。
B.原料的酸度
二氯甲烷在放置的過(guò)程中會(huì )發(fā)生分解產(chǎn)生鹽酸氣。
C.原料的氧化（涉及到反應的安全）
醚類(lèi)化合物乙醚。在空氣中容易氧化成過(guò)氧化物，這個(gè)過(guò)氧化物在蒸餾的過(guò)程中，超溫時(shí)容易發(fā)生爆炸，所以蒸餾過(guò)程需要注意，避免使用電熱套，如果采用水浴蒸餾風(fēng)險就小很多。
3.原料的處理
酸堿洗滌：
對于不溶于水的溶劑，采用這樣的方法（包括：這樣溶劑的回收），可以除去該溶劑中含有的酸、堿及其以溶于水的其它雜質(zhì)，最后用常規的干燥方法干燥后蒸餾即可。
脫水干燥：
A.普通的脫水劑干燥
用干燥劑如無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂、氯化鈣、氧化鈣、五氧化二磷等。要注意這些干燥劑的適用范圍，一個(gè)是酸堿性質(zhì)，另一個(gè)是適用的環(huán)境溫度，比如，無(wú)水硫酸鈉和無(wú)水硫酸鎂。
B.和水反應脫水
一般用金屬鈉、鉀、氫化鈉、金屬硼氫化物等。重新蒸餾：可以通過(guò)重新蒸餾解決液體原料純度問(wèn)題。
減壓干燥：
對于水分不合格的固體原料采用的方法，以達到限度。
精制：
主要是針對固體試劑的純度不合格。
注意：
有時(shí)候工業(yè)品的質(zhì)量要優(yōu)于放置時(shí)間太久的瓶裝試劑。
4.溶劑的選擇
主要涉及雜質(zhì)問(wèn)題中的有機殘留，需要在保證收率和質(zhì)量的情況下，盡量采用允許的殘留值大的有機溶劑。溶劑的分類(lèi)：一類(lèi)溶劑的避免使用，無(wú)法避免時(shí)，要有替代實(shí)驗證明。
5.試劑的選擇
基因毒性問(wèn)題現在是API出口越來(lái)越關(guān)注的問(wèn)題，這個(gè)今后可能要涉及相關(guān)的試劑的選擇，甚至會(huì )涉及到工藝路線(xiàn)的選擇。
投料
1.投料的順序
一個(gè)反應涉及的物料通常情況下是反應試劑和溶劑（特殊情況下有催化劑、助溶劑或者反應物既是試劑又是溶劑）。
這就有一個(gè)問(wèn)題：
是先加反應物還是先加溶劑，是先加固體試劑還是先加液體試劑。
一般情況下：
先加溶劑應該是萬(wàn)無(wú)一失的辦法，這樣不會(huì )出現把反應物先加在一起，反應無(wú)法控制的問(wèn)題。對于某些反應例如氧化反應，不這樣做溫和的情況下會(huì )產(chǎn)生一定量的過(guò)氧化雜質(zhì)，劇烈情況下反應失控發(fā)生爆沸充料甚至爆炸，舉 例：反應物料中如果有固體的情況，應該先加固體攪拌溶清后再加液體試劑。這樣加的好處是一般會(huì )在均相條件下反應，而且現場(chǎng)加固體物料可以避免沉積到反應罐底的現象。
到底要怎么樣投料呢？
個(gè)人認為應該是這樣的（考慮到現場(chǎng)的實(shí)際情況）：在反應容器內先加入一定量的溶劑，加入一種物料后，攪拌加熱下（如果可以加熱的話(huà)）溶清，少許溶劑洗滌漏斗；加入另一反應物料（如果另一物料不能直接加入，則用部分溶劑溶解后滴加），少許溶劑洗滌盛裝該反應物的容器。
2.投料配比
包括反應物和溶劑的配比、反應物之間的配比。
最理想的情況是較少的溶劑，反應物的配比是1:1，這樣可以減少除去溶劑帶來(lái)的麻煩，反應完成后通過(guò)后處理來(lái)除去某一反應物的操作也可以省略。但是通常都會(huì )涉及到以下兩個(gè)問(wèn)題。
涉及到反應物和溶劑的投料配比：
有些文獻溶劑量用得特別的大，實(shí)際上溶劑用得越多，降低了反應物的濃度，在溫度一定的情況下降低了正反應的反應速度，會(huì )造成雜質(zhì)的增多。
總的來(lái)說(shuō)，要根據實(shí)際情況合理調整溶劑的投量，對于反應放熱比較劇烈、反應物溶解度小、反應物濃度太大容易生成副產(chǎn)物等就利于增大溶劑的量。
反應物之間的投料配比：
一般來(lái)說(shuō)是便宜的原料多投，但，并不是價(jià)格便宜的物料就一定多投，而是要根據反應的機理來(lái)確定哪一個(gè)原料應該多投。當然，價(jià)格貴的多投的原料需要考慮回收套用。
3.投料方式
固體試劑有采用分次投料的，也有把試劑一次加入到反應液中的。如果沒(méi)有對投料的方式做比較理性的分析，往往會(huì )造成某些反應的局部濃度過(guò)大，反應過(guò)于劇烈，生成不不要的雜質(zhì)。特別是在較低的溫度下的反應，一般采用一種原料先投入反應釜溶清冷卻后，滴加另一種液體原料或者固體原料的溶液，可以控制反應速度，避免局部反應熱問(wèn)題。
反應過(guò)程的控制
1.反應溫度、反應時(shí)間
實(shí)際上反應溫度和反應時(shí)間大多數情況下是兩個(gè)關(guān)聯(lián)因數。
正、副反應跟溫度有極大的關(guān)聯(lián)。副反應生成雜質(zhì)。
根據現在申報的要求，這兩個(gè)參數一般都會(huì )歸于關(guān)鍵工藝參數。在8號資料中一般都要求體現。
反應溫度的控制
一般原則是在保證收率和質(zhì)量的情況下，盡量提高反應溫度以縮短反應時(shí)間。當然在室溫的條件下，也可以在較短的時(shí)間反應完全的反應，則沒(méi)有必要升溫反應繼續縮短反應時(shí)間。實(shí)際操作中，還要綜合考慮工藝時(shí)間，適宜倒班。
A.溫度的顯示或者測定
注意溫度計的校正。
各種溫度計的比較：
棒式溫度計、玻套溫度計、具塞溫度計（專(zhuān)用于蒸餾溫度的檢測）等。
B.加熱：
加熱的方式：
接觸加熱：直接接觸火源或者電熱絲等。
有介質(zhì)的加熱：以液體溶劑為介質(zhì)的水浴加熱，比如，水浴鍋、油浴鍋等；以空氣為介質(zhì)的電熱帽加熱。
需要避免的加熱操作方式
把反應瓶直接放到電熱套內加熱，實(shí)際變成了接觸加熱，雖然反應瓶?jì)鹊臏囟冗€在我們控制的范圍內，但是，反應瓶直接接觸的部分已經(jīng)嚴重超溫，生成了高溫條件下才能生成的雜質(zhì)；
濾瓶直接放置在電熱套內加熱，會(huì )因為受熱不均，造成反應瓶的破裂。
正常的加熱操作
電熱套加熱時(shí)，反應瓶應該懸空不接觸加熱套底部，加熱不能太猛；對于溫度不太高的盡量用水浴加熱，水浴溫度比較穩定，有利于對參數的考察。
回流的高度
目前，比較多的文獻提到回流，但是同樣的回流操作，不同的人得到的實(shí)驗結果是不一樣的。主要是因為回流的高度不一樣，實(shí)際上不同的回流高度的回流溫度和加熱的劇烈程度是不同的，回流高度越高，回流的溫度就越高，需要的熱量也越大，就存在反應過(guò)熱的風(fēng)險。
通常的回流高度應該不超過(guò)回流冷凝管的三分之一。
C.冷卻
根據能夠冷卻到的溫度由高到低分為常水冷卻、冰水冷卻、冰鹽冷卻、干冰冷卻、液氮冷卻或者（液氮的有機溶劑冷卻）等。
不管是反應或是精制析晶冷卻的時(shí)候都要對冷卻的速度有一個(gè)控制，比如從一個(gè)較高的溫度冷卻到一個(gè)較低的溫度，一般不要直接用冰鹽浴冷卻，原因如下：
冷卻速度太快，反應瓶容易炸裂（不管是實(shí)驗室的反應瓶或是現場(chǎng)的反應釜都會(huì )存在這個(gè)問(wèn)題）；較低的溫度下保溫反應如果溫度升高了用冰鹽水去冷卻，雖然，反應瓶?jì)炔繙囟葲](méi)有低于反應物料析出來(lái)的溫度，但物料依然有析出來(lái)的可能，這主要是局部溫度過(guò)低的現象造成的；精制過(guò)程中的保溫析晶也會(huì )同樣涉及這個(gè)問(wèn)題。
D.反應溫度的考察
反應產(chǎn)物受熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)控制：比如順?lè )串悩嫛?/span>
不同的反應溫度有可能生成不同產(chǎn)物：比如氧化反應。
E.反應時(shí)間的考察
反應終點(diǎn)
反應時(shí)間的考察的必要性，一定溫度下反應時(shí)間決定反應的完成程度（反應終點(diǎn)的確定），從而提高勞動(dòng)效率，減少能耗。
反應時(shí)間的確定和中間體或者成品的質(zhì)量標準的關(guān)系。決定于相應產(chǎn)品的質(zhì)量控制，最終決定于成品的質(zhì)量。
2.反應過(guò)程中隔絕空氣操作及有毒有害氣體吸收
A.隔絕空氣操作（同時(shí)，也可以隔絕水汽）
通氮氣或者氬氣保護。操作過(guò)程是抽真空，通惰性氣體置換。
B.有毒有害氣體的吸收
硼烷、鹽酸氣體。吸收塔，簡(jiǎn)易吸收塔的制作；專(zhuān)業(yè)的吸收塔。
C.有時(shí)這兩種操作需要同時(shí)進(jìn)行
三氯化磷、三氯氧磷、二氯亞砜氯代反應等。
3.反應過(guò)程控制的方式
TLC、HPLC、GC或者文獻。根據工作實(shí)踐，TLC有較大的缺陷不準確，有時(shí)候有5%（HPLC）都不會(huì )顯示斑點(diǎn)，不利于中間體質(zhì)量標準的建立，也不利于雜質(zhì)的控制。
后處理
1.蒸餾
減壓蒸餾、常壓蒸餾
常壓蒸餾可用于低沸點(diǎn)物料的回收，如果，要提高溶劑的回收率可用低溫循環(huán)水來(lái)解決。
注意
高真空蒸餾：主要用于高沸點(diǎn)物料的蒸餾，要用到的比較特殊的設備是機械泵、真空接收器、具塞溫度計等。如果采用尾接鼓泡需要注意調節鼓泡的量。
工業(yè)上經(jīng)常采用短程蒸餾，用于蒸餾高沸點(diǎn)的物料，是一套高真空泵、油浴加熱循環(huán)系統和兩個(gè)相短程連接的反應釜組成的系統。
2.萃取及分層
萃取和分層通常情況下是一個(gè)連接在一起的操作，一般在攪拌下進(jìn)行兩相的萃取，在分液漏斗中進(jìn)行分層。
萃取需要注意的是：
攪拌的轉速要足夠高，時(shí)間要足夠長(cháng)，使兩相充分混勻，使溶質(zhì)在兩相間的分配盡快達到平衡。直接在分液漏斗中進(jìn)行振搖萃取的操作是不可取的，這樣做的萃取效率太低。同樣的溶劑量多次萃取高于一次萃取的效果，這個(gè)可以通過(guò)溶質(zhì)的分配系數計算得出結論。同時(shí)需要提到的是試驗中較少用到有連續萃取裝置，可以用于萃取在萃取相中分配系數小的物料。
分層的基本技巧：
兩相間一定要有密度差別，密度差別越小越不利于分層。為了增大兩相間的密度差別，當水層是下層時(shí)可以添加食鹽增大水層的密度；或者增大有機溶劑的用量來(lái)擴大兩相間密度差別。當兩相分層不清楚時(shí)，可以適當的振搖分液漏斗促進(jìn)分層。當有大量的泡沫產(chǎn)生，可以適當的添加消泡劑（比如，丙酮、乙醇等），但以不發(fā)生反應為前提。還有值得注意的是用有機溶劑萃取含有機溶劑的水相時(shí)，是有可能把水相中的有機溶劑一起萃取出來(lái)的，有機層的體積會(huì )增大較多，后處理的時(shí)候要注意解決。
3.酸堿處理和pH值的控制
許多反應在反應完成后的后處理中，需要進(jìn)行酸堿處理用以除去未反應完全的帶有酸堿性質(zhì)的原料和反應過(guò)程中產(chǎn)生的帶酸堿性質(zhì)的雜質(zhì)。當然也可以通過(guò)對pH值的控制來(lái)除去酸堿強度不一樣的物質(zhì)，這個(gè)是一定要注意的，并不是簡(jiǎn)單的進(jìn)行強酸強堿處理。
中間體和成品的制備需要成鹽時(shí)，一個(gè)是要對pH值進(jìn)行控制，對于非水溶劑中成鹽則需要用非水pH計控制，但目前國內的非水pH計的準確度都有待提高；另一個(gè)就是在溶劑量、轉速一定的情況下成鹽時(shí)的滴加速度也需要控制，這個(gè)關(guān)系到鹽的粒度和雜質(zhì)的去除。
4.過(guò)濾
用于脫色過(guò)濾活性炭、重結晶濾去機械雜質(zhì)、濾得反應產(chǎn)生的中間體或者成品等。對于乳化的分層操作，過(guò)濾也可以用于破乳，只是這個(gè)操作一般用得比較少?，F場(chǎng)的操作形式表現為壓濾(氮氣、空氣壓濾)和過(guò)濾（需要保溫時(shí)可以保溫過(guò)濾桶）。
過(guò)濾成品的時(shí)候，可以在布氏漏斗上加蓋一層濾紙或者培養皿以避免空氣中的灰塵或者其它機械雜質(zhì)污染樣品。
熱濾時(shí)盡量控制抽氣量或者真空度，避免大量的溶劑揮發(fā)帶走熱量物料立即析出，堵塞布氏漏斗。
5.洗滌
料的洗滌也應該遵循少量多次的原則，用以增加洗滌的效果。
其中打漿洗滌是一個(gè)不錯的操作。對于洗滌用的揮發(fā)性溶劑，過(guò)濾時(shí)通過(guò)性要好，否則溶劑揮發(fā)會(huì )在物料表明留下有色的痕跡。
好的洗滌效果可以除去物料顆粒間歇的雜質(zhì)改善物料的外觀(guān)。
精制
1.精制的方式
溶解狀況下的重結晶、非溶解下的回流重結晶、酸堿精制等。。。
溶解狀況下的重結晶是成品精制的通用操作，有時(shí)候為了控制中間體的質(zhì)量也會(huì )用到。
非溶解狀態(tài)下的回流重結晶實(shí)驗中用到的幾率較小，但是這是一個(gè)比較有用的操作，對于在各種溶劑中溶解度較小的產(chǎn)品可以采用這個(gè)操作除去產(chǎn)品中的雜質(zhì)。比較典型的例子是格列美脲粗品在丙酮中回流的精制；還有就是 順?lè )串悩嬻w在同一溶劑中溶解度的不同，回流狀態(tài)下除去溶解度大的異構體。
酸堿精制可以用在中間體和成品的純化操作上，在成鹽的過(guò)程中控制好成鹽的溫度、速度等操作也是可以有效除去不能成鹽的雜質(zhì)或者溶解度有差別的雜質(zhì)。
2.精制的控制要點(diǎn)
考察產(chǎn)品在各種溶劑和同一溶劑不同溫度下溶解度曲線(xiàn)，可以為精制提供依據（相似相容原理）。
如果在同一溶劑體系中不能兼顧除去極性相差較大的雜質(zhì)，可以采用兩種不同極性的溶劑體系分段除去這些雜質(zhì)。
保溫析晶的運用優(yōu)勢：
一是可以保證晶型的均一性，和標準圖譜更加一致；
二是更加有利于除去雜質(zhì)，特別是極性相差不大的雜質(zhì)也有效，因為，保溫析晶時(shí)，析晶的速度較慢，雜質(zhì)不易進(jìn)入產(chǎn)品的晶格中；
三是晶粒的大小也更加均一。
結晶顆粒大小的控制：
溶液的濃度、攪拌速度、降溫速度的控制。
烘料
1.烘料溫度的考察
對熱不穩定的成品藥和中間體都需要對烘料溫度進(jìn)行考察，考察的方法就是在不同溫度下烘料前后的有關(guān)物質(zhì)的變化情況。
2.烘料方式
根據烘料的壓力的不同分為常壓鼓風(fēng)烘料、減壓烘料。
對于在空氣中不穩定容易氧化的物料一般都要求進(jìn)行減壓干燥。
安全
實(shí)際上上面講的的基本操作也是安全操作的基礎。實(shí)驗室安全總的說(shuō)來(lái)要求實(shí)驗人員要膽大心細，熟悉水、電、氣、物料的基本性質(zhì)，公司也應該配備一些基本的安全設施和裝備以及常用藥品等。。。
1.試劑的擺放；
2.有毒有害氣體、試劑的處理；
3.電器知識；
4.具體實(shí)驗操作的風(fēng)險
（1）蒸餾過(guò)程中的充料
攪拌要有足夠的轉速、加熱的溫度不要太高。
（2）氧化反應的控制
（3）氫化還原
氮氣置換、氫氣置換操作，Raney-Ni自燃。
（4）抽濾濾瓶的內爆
真空度和抽氣量的控制
（5）實(shí)驗室燙傷的防護
對于溫度高的反應不要裸手拿捏反應瓶。
（6）烘料的風(fēng)險
這是一個(gè)比較大的風(fēng)險，大部分實(shí)驗室的燃燒、爆炸基本上都是這個(gè)原因。許多物料都含有有機溶劑，烘料的時(shí)候一定要注意風(fēng)門(mén)一定是打開(kāi)的狀態(tài)，否則有機溶劑在加熱的狀態(tài)下形成的氣體不能順利排出。
5.防護設施和實(shí)驗裝備
（1）消防實(shí)施
滅火器、沙土。
（2）實(shí)驗裝備
通風(fēng)櫥、盡量杜絕明火加熱的加熱裝置、對眼的防護——護目鏡、對呼吸道的防護——口罩、防毒面具。
（3）急救藥品
緊急情況下，需要的清洗眼睛、面部、過(guò)敏所需要的藥品或者洗液。
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