Cell Research：中科大合作揭示癌癥發(fā)展重要通路
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發(fā)布時(shí)間：2017-07-04
來(lái)自中國科技大學(xué)、中山大學(xué)腫瘤防治中心、中科院等機構的研究人員證實(shí)在營(yíng)養不足的情況下cMyc介導的絲氨酸生物合成信號通路激活對于癌癥進(jìn)展起至關(guān)重要的作用。這一研究發(fā)現發(fā)布在3月20日的《細胞研究》(Cell Research)雜志上。
眾所周知，在不同的壓力條件下癌細胞采用了代謝轉換策略來(lái)獲得快速增殖必需的能量供應以及構件。葡萄糖和谷氨酰胺是支持Warburg效應的兩個(gè)至關(guān)重要的能量物質(zhì)，增殖癌細胞不僅貪婪地利用它們來(lái)提供了蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)生物合成所需的ATP以及碳源和氮源，還提供了還原能力等。
尤其是在缺氧條件下，葡萄糖可通過(guò)高水平的糖酵解維持快速的癌細胞分裂，或是為PPP信號通路提供代謝中間產(chǎn)物來(lái)合成生物大分子，而谷氨酰胺則促進(jìn)了多個(gè)生物合成信號通路，控制了氧化還原平衡，并通過(guò)分解為α-酮戊二酸(α-KG)支持了三羧酸循環(huán)和脂肪生成。因此，癌細胞高度依賴(lài)于葡萄糖和谷氨酰胺來(lái)維持生存及增殖，剝奪它們可導致嚴重的細胞死亡。然而，葡萄糖和谷氨酰胺的代謝非常的復雜，目前對于它們的調控機制仍未充分地理解。尤其是，還不清楚當剝奪葡萄糖或谷氨酰胺時(shí)癌細胞將會(huì )發(fā)生什么特異的、復雜的代謝反應。
哺乳動(dòng)物的兩個(gè)非必需氨基酸：絲氨酸和甘氨酸對于細胞增殖也至關(guān)重要，眾所周知，它們在中樞神經(jīng)系統的磷脂合成以及胱硫醚形成中發(fā)揮功能。有趣的是，近期有研究報告稱(chēng)這兩個(gè)氨基酸也在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。
在許多重要轉錄因子中，眾所周知cMyc上調了10-15%的與細胞周期、發(fā)育、凋亡和代謝相關(guān)的人類(lèi)基因。近期，有人提出cMyc放大了所有表達基因的活性。另有一些新的證據揭示cMyc選擇性微調了許多細胞生長(cháng)和癌癥進(jìn)展必需的重要基因。所有這些結果指出了還有必要進(jìn)一步闡明在發(fā)育或致癌情況下cMyc的神秘角色以及潛在機制。cMyc已被廣泛地證實(shí)調控了葡萄糖、谷氨酰胺和核苷酸代謝，但目前還不清楚cMyc是否也控制了絲氨酸/甘氨酸代謝，尤其是在營(yíng)養不足的條件下。
由于癌細胞通常要經(jīng)歷涉及多個(gè)主要代謝信號通路的廣泛的代謝重編程，研究人員猜測在壓力條件下葡萄糖、谷氨酰胺和絲氨酸/甘氨酸代謝網(wǎng)絡(luò )受到了協(xié)調調控并相互交錯。在新文章中研究人員證實(shí)當剝奪葡萄糖或谷氨酰胺時(shí)，會(huì )顯著(zhù)地激活絲氨酸生物合成信號通路(SSP)，并伴隨著(zhù)cmyc表達升高。
他們進(jìn)一步確定了cMyc通過(guò)在轉錄水平上上調多個(gè)SSP酶的表達刺激了SSP激活。此外，研究人員證實(shí)cMyc 促進(jìn)SSP激活導致了谷胱甘肽(GSH)生成增加，推動(dòng)了細胞周期進(jìn)程以及核酸合成，這些都是在營(yíng)養缺乏條件下細胞生存和增殖的必要條件。他們進(jìn)一步揭示了在體內外SSP信號通路的最終限速酶磷酸絲氨酸磷酸酶(PSPH)對于cMyc驅動(dòng)的癌癥進(jìn)展起至關(guān)重要的作用。重要的是，PSPH異常表達與肝癌患者的死亡率高度相關(guān)，表明了這一cMyc調控的酶或SSP激活與癌癥形成之間的潛在因果關(guān)系。
這些研究結果表明在營(yíng)養不足的條件下，異常的cMyc表達促進(jìn)了代謝轉換的一個(gè)重要組成部分—— SSP激活，由此推動(dòng)了癌癥進(jìn)展。
中國科技大學(xué)的張華鳳( Huafeng Zhang)教授、高平(Ping Gao)教授以及中國科學(xué)院武漢物理與數學(xué)研究所唐惠儒( Huiru Tang)是這篇論文的共同通訊作者。張華鳳教授主要從事低氧或缺氧在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用研究。高平教授的研究方向包括腫瘤代謝調控的分子機制，非編碼RNA對干細胞命運的調節作用。唐惠儒研究員主要從事代謝組分析方法、發(fā)育和疾病代謝組學(xué)等研究。
(本文轉載生物幫）
