妊娠期高血壓疾?。╤ypertensive disorders complicating pregnancy, HDCP）是妊娠期特有的疾病，以妊娠 20 周后血壓 升高[收縮壓≥140 mmHg 和（或）舒張壓≥90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]、蛋白尿和水腫為特征，并可伴有全身多器官損害，嚴重時(shí)可影響母兒健康，甚至危及生命。研究發(fā)現，HDCP與心血管疾病具有共同的危險因素，如慢性高血壓、肥胖、脂肪代謝紊亂和胰島素抵抗等[1]
。目前認為，高齡、孕前超重[體質(zhì)指數（BMI）≥24 kg/m2]、糖代謝異常、慢性腎臟疾病的孕婦更容易發(fā)生HDCP[2]。盡管HDCP一直是產(chǎn)科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，但其確切的發(fā)病機制并不十分清楚，因而限制了對于HDCP疾病本質(zhì)的認識及其有效的診斷和治療[3]。2012年，中華醫學(xué)會(huì )呼吸病學(xué)分會(huì )睡眠呼吸障礙學(xué)組制定了《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》[4]，提到了阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）可能引起的病變包括妊娠期高血壓或子癇前期。同年，中華醫學(xué)會(huì )婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì )妊娠期高血壓疾病學(xué)組制定了《妊娠期高血壓疾病診治指南（2012版）》[5]，又于2015年進(jìn)行了修訂[6]，修訂后的 HDCP 診治指南包括疾病的分類(lèi)、診斷、處理、預防、管理，然而，相關(guān)內容均未涉及OSA。近年來(lái)大量研究顯示，HDCP與OSA關(guān)系十分密切，本文就兩者的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行探討。

一、OSA相關(guān)性高血壓的臨床特征

1OSA相關(guān)性高血壓的臨床特點(diǎn)及定義

       正常人的神經(jīng)、體液調節機制有明顯的晝夜節律，白天交感神經(jīng)占主導地位，而夜間迷走神經(jīng)占優(yōu)勢。因此，正常的血壓水平呈明顯的晝夜節律，表現為“雙峰一谷”：上午6時(shí)至10時(shí)及16時(shí)至20時(shí)呈高峰，而夜間血壓水平低于白天（降低的幅度大約為10%），故也稱(chēng)為“杓形曲線(xiàn)”。而OSA患者夜間睡眠時(shí)出現低氧血癥、高碳酸血癥，可導致通過(guò)刺激外周和中樞化學(xué)感受器，使交感神經(jīng)興奮，從而引起夜間及醒后血壓水平升高，使血壓水平失去晝夜變化節律，從而呈現為“非杓型”、甚至“反杓型”晝夜節律的血壓水平[7]。

        因此，臨床定義的OSA相關(guān)性高血壓，是指夜間頻繁發(fā)作的OSA、低通氣與高血壓伴發(fā)或共存。OSA相關(guān)性高血壓的特點(diǎn)包括：持續性血壓水平升高，清晨高血壓或夜間高血壓，血壓水平伴隨呼吸暫停呈周期性的升高，或睡眠時(shí)的血壓水平與呼吸暫停的發(fā)生、睡眠時(shí)相、低氧程度、呼吸暫停持續時(shí)間以及針對OSA的治療效果有明顯的相關(guān)性[7]。

1HDCP 相關(guān)性高血壓的臨床特點(diǎn)

       研究發(fā)現，HDCP相關(guān)性高血壓的特征是：正常情況下夜間血壓水平下降的缺失，或者表現為白天-夜間血壓水平差值的減小[8]；Oney和Meyer-Sabellek[9]對血壓水平正常及高血壓孕婦的動(dòng)態(tài)血壓水平特點(diǎn)進(jìn)行分析，結果發(fā)現，重度子癇前期孕婦的血壓水平節律現“反向”，即夜間睡眠時(shí)血壓升高，多數子癇前期孕婦在夜間會(huì )出現高血壓危象。Brown[10]研究了158例妊娠期高血壓或子癇前期的孕婦，約45%的妊娠期高血壓孕婦和80%的子癇前期孕婦存在睡眠時(shí)高血壓，這部分孕婦的腎臟、肝臟疾病及血小板減少等母體并發(fā)癥的發(fā)生率較高，且其新生兒的出生體質(zhì)量更低；這些孕婦的動(dòng)態(tài)血壓監測或傳統的血壓監測所測量的晨起血壓水平也更高。這些與OSA導致的夜間血壓“非杓形”改變是相似的，提示OSA與妊娠期高血壓、子癇前期之間可能存在共性關(guān)系。

二、HDCP與OSA的相關(guān)性

       OSA 是 1 種臨床常見(jiàn)病，在中年人群中，4%的男性和2%的女性患有OSA[11]。目前，OSA與高血壓的相關(guān)性已經(jīng)得到多項醫學(xué)研究證實(shí)。2010年發(fā)布的《中國高血壓防治指南 2010》中指出，50%～80%的 OSA 患者并發(fā)高血壓，約30%的高血壓患者并發(fā)OSA[12]；而在難治性高血壓患者中的比例更高，約80%并發(fā)OSA[7]。雖然OSA患者并發(fā)高血壓的概率較高，但由于各種原因，我國只有5%～10%的OSA并發(fā)高血壓患者被確診為繼發(fā)性高血壓，絕大多數最終因漏診而仍按照原發(fā)性高血壓處理。

       妊娠期OSA的發(fā)病機制至今尚未見(jiàn)系統性研究。Pien等[13]的研究使用整夜的多導睡眠圖（polysomnography, PSG）監測評價(jià)孕婦OSA的發(fā)生率，結果顯示，妊娠早期、晚期的OSA發(fā)生率分別為8.4%、19.7%，高于非妊娠育齡期婦女的OSA發(fā)生率（0.7%～6.5%）；且隨著(zhù)妊娠的進(jìn)展，呼吸暫停低通氣指數（apnea hyponea index, AHI）逐漸增加，隨著(zhù)妊娠前的基礎BMI及母親年齡增加，妊娠晚期OSA的發(fā)病風(fēng)險增高[14]。泰國學(xué)者Tantrakul等[15]納入了高危孕婦（包括慢性高血壓、子癇前期、妊娠期糖尿病、孕前肥胖或既往有不良孕產(chǎn)史者）為研究對象，動(dòng)態(tài)研究不同妊娠時(shí)段OSA的發(fā)生率及睡眠呼吸障礙評價(jià)量表的價(jià)值，研究中，妊娠早期、中期、晚期的孕婦分別為 23、24、25 例，OSA 的發(fā)生率分別為 30%、33%、32%；多因素分析顯示，妊娠前BMI、妊娠中期打鼾、妊娠期體質(zhì)量的增加、妊娠晚期BMI與OSA的發(fā)病風(fēng)險顯著(zhù)正相關(guān)。提示，妊娠期OSA的發(fā)病是一動(dòng)態(tài)過(guò)程，不同妊娠階段的OSA發(fā)病預測指標也不同。上述結果表明，妊娠期OSA的發(fā)生率較非孕期是升高的，并且表現出隨著(zhù)孕周增加，其發(fā)生率也升高的趨勢；在慢性高血壓、子癇前期等高危孕婦中，OSA的發(fā)生率更是顯著(zhù)升高。

       關(guān)于OSA和HDCP的相關(guān)性研究，美國2003年全國范圍的數據分析結果顯示，在匹配了年齡、種族和肥胖因素后，OSA 患者中 HDCP 的發(fā)生率是未患 OSA 者的 4 倍[10]。O′Brien等[16]對是否患有HDCP的兩組孕婦進(jìn)行OSA發(fā)生率的分析，除了完成習慣性打鼾的調查量表，同時(shí)還進(jìn)行整夜PSG監測，結果顯示，51例HDCP 孕婦中，有21例（41%）診斷為OSA，而血壓水平正常的孕婦中僅有19%患有OSA（P=0.005）。在HDCP孕婦中，非打鼾者的OSA都是輕度，而超 過(guò) 25%的打鼾者的 OSA 是中度或重度。在 HDCP 孕婦中，打鼾者較非打鼾者的 AHI 均值顯著(zhù)升高[分別為（19.9±3.1）、（3.4±3.1）次/h，P=0.013]、最低血氧飽和度顯著(zhù)降低[分別為（86.4±6.6）%、（90.2±3.5）%, P=0.021]。在 HDCP 孕婦中根據肥胖進(jìn)行分層，打鼾的HDCP孕婦較非打鼾HDCP孕婦的 OSA 發(fā)生相對風(fēng)險值2.0（95%CI 為 1.4～2.8）。提示，HDCP孕婦有未被充分認知的發(fā)生OSA的高風(fēng)險，對于打鼾的HDCP孕婦應進(jìn)行OSA的檢測。前期研究也顯示，妊娠中期的鼾癥是子癇前期發(fā)病的獨立危險因素[17]。其他研究結果也表明，OSA 是 HDCP 發(fā)病的獨立危險因素[18]，OSA 與 HDCP 的發(fā)病顯著(zhù)相關(guān)（aRR=1.43，95%CI 為 1.18～ 1.73）[19]。葉紅等[20]分析了合并OSA的子癇前期孕婦的臨床 指標和炎癥因子白細胞介素6、腫瘤壞死因子α的水平，結果顯示，子癇前期孕婦的平均動(dòng)脈壓、24 h尿蛋白定量、炎癥因子指標與AHI呈正相關(guān)，與最低血氧飽和度呈負相關(guān)。提示OSA可能是子癇前期發(fā)生和發(fā)展的1個(gè)危險因素，同時(shí)提示，要更多地關(guān)注肥胖孕婦、及時(shí)診斷是否存在OSA并給予相關(guān)的治療，以避免因OSA導致的子癇前期的發(fā)生和發(fā)展。

       當然，也有研究未發(fā)現OSA與HDCP的相關(guān)性。Facco等[21]的前瞻性研究中，納入睡眠呼吸障礙性疾?。╯leep-disordered breathing，SDB）高危因素的孕婦（孕前 BMI≥30 kg/m2、慢性高血壓、孕前糖尿病、既往子癇前期史、雙胎妊娠），在妊娠6～20 周和妊娠晚期分別進(jìn)行客觀(guān)的 SDB 評估，將 AHI≥5次/h定義為SDB（按照該定義，本研究中的SDB實(shí)際上就是指OSA），結果未發(fā)現妊娠早期或晚期的SDB與子癇前期有相關(guān)性。

三、HDCP孕婦應用持續氣道正壓通氣治療的效果評價(jià)

       持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）已被成功應用于治療 OSA、嚴重呼吸困難發(fā)作和子癇前期的孕婦[22]。子癇前期孕婦使用CPAP治療后，其夜間的血壓水平顯著(zhù)下降，夜間的血氧飽和度也得到了改善[8]。對重度子癇前期孕婦，經(jīng)鼻CPAP（nCPAP）治療降低了孕婦覺(jué)醒和睡眠時(shí)的平均動(dòng)脈壓，并且逆轉了心排出量的下降[23]。由Poyares等[22]和Guilleminault等[24]進(jìn)行的兩項研究，評估了在妊娠早期對有發(fā)生子癇前期風(fēng)險的孕婦進(jìn)行CPAP治療的潛在益處。1項對慢性高血壓孕婦進(jìn)行的隨機對照研究結果表明，在妊娠早期（妊娠8周內）使用CPAP治療，并結合規范的產(chǎn)前檢查，可以更好地控制孕婦的血壓水平，CPAP 治療組的孕婦均未并發(fā)子癇前期，而9例未治療組孕婦中有1例發(fā)生了子癇前期，CPAP治療組的妊娠結局得到改善[22]。另1項對合并慢性高血壓或肥胖的孕婦進(jìn)行縱向的前瞻性研究中，在孕期使用CPAP治療，患有慢性高血壓的孕婦均未并發(fā)子癇前期，也不需要增加抗高血壓的藥物劑量，只有1例肥胖者發(fā)生了子癇前期；所有孕婦均很好地耐受了CPAP治療[24]。盡管以上兩項研究均有樣本量小的局限性，但是結果還是令人鼓舞的。

四、推薦的妊娠期OSA管理流程

        目前關(guān)于是否對子癇前期孕婦常規進(jìn)行OSA的評價(jià)和治療尚未達成共識。Pien和Schwab[14]推薦對懷疑患有OSA的孕婦應進(jìn)行一系列的評估，包括仔細詢(xún)問(wèn)相關(guān)癥狀如打鼾、呼吸間歇、睡眠片段化和白天過(guò)度嗜睡，并檢查是否存在上氣道異常、頸圍增粗、甲狀腺功能減退、肥胖等易感因素。對于妊娠早期慢性高血壓孕婦或新發(fā)的妊娠期高血壓孕婦，建議在詢(xún)問(wèn)病史及查體基礎上，進(jìn)行夜間血氧飽和度的監測，對結果異常者行PSG檢查，以明確OSA的診斷是否成立。Pien和Schwab[14]推薦，如果孕婦有以下情況，應采用CPAP 或其他治療：AHI 為5～30次/h，偶爾有血氧飽和度<90%并有臨床癥狀；AHI>30 次/h；經(jīng)常性血氧飽和度<90%。治療的主要目標是，維持血氧飽和度>90%，AHI<5次/h并緩解臨床癥狀。

       綜上所述，妊娠早期的OSA孕婦由于存在低氧血癥可導致胎盤(pán)淺著(zhù)床，進(jìn)而引起HDCP。孕婦一旦發(fā)生高血壓，由于上氣道水腫，反過(guò)來(lái)又會(huì )誘發(fā)加重OSA，后者可進(jìn)一步導致子癇前期孕婦外周血管阻力的增加、全身動(dòng)脈血壓水平的升高及母體心排出量的降低，OSA 和 HDCP 兩者形成惡性循環(huán)。有部分HDCP孕婦的高血壓是OSA相關(guān)性高血壓，因此，廣大圍產(chǎn)保健者應重視HDCP孕婦中OSA的篩查和診斷，以盡早明確是否為OSA所致的繼發(fā)性高血壓。對于已經(jīng)診斷為 OSA 的 HDCP 孕婦，除了常規給予解痙、降壓、鎮靜等治療措施外，可以有指征地給予CPAP治療，嚴密監測病情變化，對改善母兒的預后將大有裨益。尚需要前瞻性、多中心、大樣本量的研究來(lái)深入探討OSA與HDCP的關(guān)系。

（本文轉載中華婦產(chǎn)科雜志）