膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統最常見(jiàn)的惡性腫瘤，約占中樞神經(jīng)系統腫瘤的28%，其中80%為惡性腫瘤。顯微手術(shù)在膠質(zhì)瘤綜合治療中占主導地位。研究表明：膠質(zhì)瘤切除程度與病人預后關(guān)系密切。由于膠質(zhì)瘤呈彌漫浸潤性的生長(cháng)方式，與周?chē)＝M織邊界不清楚，普通白光顯微鏡下辨認腫瘤邊界，多由術(shù)者術(shù)中主觀(guān)經(jīng)驗判斷，存在缺陷，腫瘤全切除變得十分困難。

 

       中國惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識（2015）推薦熒光顯微鏡引導下最大程度安全切除腫瘤。如何能夠最大程度安全切除呈彌漫浸潤性生長(cháng)的惡性膠質(zhì)瘤，始終是神經(jīng)外科醫生面臨的難題。熒光引導手術(shù)能夠幫助術(shù)者術(shù)中標記識別腫瘤，客觀(guān)判斷腫瘤與周?chē)＝M織邊界，增加腫瘤切除程度，減少術(shù)中腫瘤殘留，實(shí)現最大范圍安全切除腫瘤組織，延長(cháng)病人無(wú)進(jìn)展生存期和提高生存率。如何確定膠質(zhì)瘤與正常腦組織間的邊界，是最大程度切除腫瘤的前提。

 

       1948年MOORE等首次報道利用熒光染料熒光素鈉（fluorescein sodium，FLS）進(jìn)行腫瘤標記，在熒光引導下進(jìn)行腦腫瘤切除，但由于當時(shí)條件限制，此技術(shù)并未引起足夠重視。在顯微鏡還沒(méi)在神經(jīng)外科應用之前，BELYKH等也使用FLS進(jìn)行腦部腫瘤手術(shù)。在過(guò)去10年中，伴隨著(zhù)大量臨床前期試驗研究，用于臨床惡性膠質(zhì)瘤熒光引導手術(shù)熒光顯影的藥物主要是吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）、FLS和5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）。本文查閱近年來(lái)相關(guān)文獻，對熒光引導手術(shù)中常用的ICG、FLS和5-ALA在惡性膠質(zhì)瘤切除中的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

 

1.ICG

 

1.1作用機制

 

       ICG是一種近紅外熒光染料的非靶向示蹤劑，分子式是C43H47N2NaO6S2，分子量為774.96道爾頓。ICG不與腫瘤細胞特異性結合，依靠破壞的血-腦屏障聚集到腫瘤。

 

1.2臨床應用

 

       HAGLUND等總結9例膠質(zhì)瘤病人使用ICG經(jīng)驗，劑量為1~2mg/kg，術(shù)中能夠辨別腫瘤與正常組織邊界，并能夠提示腫瘤惡性程度，提高腫瘤切除的準確性和安全性。由于ICG熒光顯影維持時(shí)間短，實(shí)際臨床應用受到限制。與其他藥物聯(lián)合使用使ICG重新受到臨床關(guān)注。EYUPOGLU等報告3例幕上膠質(zhì)母細胞瘤手術(shù)治療經(jīng)驗，在手術(shù)中使用5-ALA聯(lián)合ICG標記腫瘤，其稱(chēng)之為vDIVA（vascular dual intraoperative visualization approach），在麻醉誘導前3h，口服5-ALA（20mg/kg），在Zeiss Pentero顯微鏡普通光模式下切除腫瘤，在熒光模式下切除有熒光標記的殘存腫瘤，隨后，將顯微鏡調到ICG模式下，靜脈注射ICG25mg，切除有ICG標記的瘤周組織，經(jīng)病理證實(shí)仍為腫瘤浸潤組織；其認為ICG的使用提高惡性膠質(zhì)瘤切除程度，且ICG在腫瘤周?chē)櫧M織標記方面要優(yōu)于5-ALA。聯(lián)合其他藥物的臨床應用前景有待進(jìn)一步臨床觀(guān)察。

 

1.3不足之處

 

       由于ICG與腫瘤細胞非特異性結合，標識腫瘤邊界準確性受到限制。ICG熒光顯影維持時(shí)間短，適合大部分腫瘤切除后殘余腫瘤的辨別。在使用ICG過(guò)程中，除外少數出現過(guò)敏反應，未見(jiàn)其他不良反應。

 

2.FLS

 

2.1作用機制

 

       FLS是一種合成的熒光染料非靶向示蹤劑，分子式是C20H32O5，分子量為332.31道爾頓。FLS通過(guò)被膠質(zhì)瘤破壞的血-腦屏障進(jìn)入腫瘤組織，利用激發(fā)光照射，呈現黃色熒光，顯示腫瘤邊界。

 

2.2臨床應用

 

       FLS熒光引導下膠質(zhì)瘤切除黃色熒光代替普通白光，能夠客觀(guān)和可視下切除腫瘤組織，延長(cháng)病人無(wú)進(jìn)展生存期。2003年，SHINODA等利用FLS在普通手術(shù)顯微鏡下對32例多形膠質(zhì)母細胞瘤病人進(jìn)行熒光引導切除手術(shù)，術(shù)后證實(shí)腫瘤全切除率達84.4%。2014年，ACERBI等利用FLS在黃色熒光模式（yellow560）引導下對20例惡性膠質(zhì)瘤進(jìn)行手術(shù)切除，切除腫瘤組織病理證實(shí)：靈敏度94%，特異性89.5%，腫瘤全切除率達80%；術(shù)中給予FLS5~10mg/kg，相當于普通顯微鏡下劑量的1/2，6個(gè)月腫瘤無(wú)進(jìn)展生存率為71.4%。FLS能夠增加惡性膠質(zhì)瘤手術(shù)切除程度，延長(cháng)病人生存期。

 

       同時(shí)，在保證良好腫瘤熒光顯影的前提下，逐漸減少FLS用藥劑量的臨床實(shí)踐也在進(jìn)行中。SCHEBESCH等對26例膠質(zhì)瘤（WHOⅠ級1例，Ⅱ級3例，Ⅲ級5例，Ⅳ級17例），5例腦轉移瘤，2例膠質(zhì)增生和2例放射性壞死病人在手術(shù)治療中使用FLS，給予3~4mg/kg的小劑量，發(fā)現黃色熒光模式下（yellow560）腫瘤邊界顯示清楚，手術(shù)中能長(cháng)時(shí)間保持良好熒光強度，病人均未出現嚴重不良反應；其認為小劑量FLS在腦腫瘤手術(shù)中使用安全可行，推測腫瘤邊界的可視化程度與腫瘤組織病理和治療前狀態(tài)有關(guān)聯(lián)。目前，在FLS黃色熒光引導下切除惡性膠質(zhì)瘤是安全、有效、提高全切除率的一種方法。

 

2.3不足之處

 

       由于FLS是通過(guò)腫瘤破壞的血-腦屏障進(jìn)入腫瘤組織中，其本身并未和膠質(zhì)瘤細胞結合，瘤周非腫瘤組織也可以出現熒光，因此，存在特異性不高的缺點(diǎn)，使該技術(shù)沒(méi)有廣泛臨床應用。

 

3.ALA

 

3.1作用機制

 

       5-ALA是機體內自然的代謝產(chǎn)物，分子式是C5H9N03，分子量為131.13道爾頓。5-ALA作為熒光靶向示蹤劑，能夠通過(guò)破壞的血-腦屏障被惡性膠質(zhì)瘤細胞獲取，腫瘤細胞將其轉為光敏劑原卟啉IX（protoporphyrin IX，PpIX），術(shù)中通過(guò)熒光顯微鏡發(fā)出的藍色激發(fā)光照射，使腫瘤細胞中原卟啉發(fā)出紅色的熒光，腫瘤熒光邊界和腫瘤浸潤范圍基本一致。

 

3.2臨床應用

 

       在1998年，STUMMER等最早在9例惡性膠質(zhì)瘤手術(shù)切除中使用5-ALA，通過(guò)腫瘤熒光標記，增加腫瘤切除率。隨后，STUMMER等對手術(shù)治療惡性膠質(zhì)瘤病人采用5-ALA與普通白光進(jìn)行對照研究中得出結論：5-ALA組（139例）腫瘤全切除率為65%，而對照組（131例）僅為36%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期比例分別是41%和21%，術(shù)中給予5-ALA20mg/kg的劑量，無(wú)嚴重不良反應出現。在一項使用5-ALA的實(shí)驗組（176例）和普通顯微鏡下對照組（173例）的RCT研究中，腫瘤全切除率、術(shù)后腫瘤殘存體積、6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期和腫瘤復發(fā)率都存在明顯差異，5-ALA作為術(shù)中輔助工具能夠增加腫瘤切除率。

 

       由于5-ALA特異性與腫瘤細胞結合，在增加惡性膠質(zhì)瘤切除程度和改善病人預后方面，5-ALA優(yōu)于ICG和FLS，是目前熒光引導手術(shù)中最理想的腫瘤熒光藥物。在另一項關(guān)于5-ALA熒光引導和神經(jīng)導航下切除惡性膠質(zhì)瘤的文獻回顧和Meta分析中，有證據能夠證明5-ALA熒光引導手術(shù)比神經(jīng)導航手術(shù)在提高腫瘤診斷準確性、增加腫瘤切除程度、改善術(shù)后生活質(zhì)量和延長(cháng)病人的生存期方面都更加有效。伴隨著(zhù)臨床實(shí)踐經(jīng)驗的積累，5-ALA熒光引導手術(shù)的優(yōu)勢會(huì )更加明顯。

 

3.3不足之處

 

       5-ALA熒光引導下增加惡性膠質(zhì)瘤切除程度同時(shí)，自身存在需口服給藥和用藥后24h內病人不能暴露于強光下的不足。但在藥物不良反應方面，5-ALA仍是一種安全性和耐受性良好的藥物。

 

       綜上所述：對于熒光引導下惡性膠質(zhì)瘤切除術(shù)中使用的熒光藥物，應該具備使用方便、用藥安全、熒光對比明顯和腫瘤分辨清楚的特點(diǎn)。目前，5-ALA是唯一進(jìn)入多中心臨床隨機對照研究的藥物。ICG和FSL臨床研究也在進(jìn)行中，使用這些藥物能夠增加惡性膠質(zhì)瘤的切除程度，但其并非進(jìn)入腫瘤細胞內，存在標記腫瘤組織特異性不高的缺點(diǎn)，使其臨床應用受到限制。今后，分子水平靶向熒光探針技術(shù)在標記膠質(zhì)瘤細胞方面會(huì )顯示出巨大潛力。伴隨著(zhù)熒光引導手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，熒光藥物的規范使用，統一的腫瘤切除程度評價(jià)標準，最大程度安全切除腫瘤，可最大化體現手術(shù)治療在膠質(zhì)瘤綜合治療中的主導地位，使病人能夠從手術(shù)治療中獲益。

       （本文轉載中國微侵襲神經(jīng)外科雜志）