目前報道的具有高脂血癥表型的基因修飾動(dòng)物模型包括小鼠、家兔以及小型豬，以高膽固醇血癥模型為主，應用也較廣，而高甘油三酯血癥模型較少，應用研究起步較晚。

　　【造模機制】高脂血癥已經(jīng)是被廣泛認知的疾病之一，由于脂質(zhì)在血漿中是以脂蛋白的形式存在，因此高脂血癥實(shí)際上是某種高脂蛋白血癥。脂質(zhì)的代謝也是以脂蛋白的形式為主，特別是脂蛋白對脂質(zhì)轉運所起的作用，在代謝中扮演了重要角色。

　　總結了人類(lèi)基本的脂蛋白轉運和代謝過(guò)程，乳糜微粒(chylomicron,CM)、VLDL、LDL、HDL以及乳糜微粒殘體(CM remnants)和極低密度脂蛋白殘體(VLDL remnants)有著(zhù)復雜的轉化、轉運過(guò)程，許多重要的酶、受體和載脂蛋白等參與其中。膽固醇為主的脂蛋白主要是LDL,VLDL和HDL，甘油三酯為主的脂蛋白主要是乳糜微粒和VLDL。 CETP將膽固醇酯(cholesteryl ester,CE)從HDL轉運到LDL、VLDL、IDL，而這些脂蛋白中的甘油三酯則向HDL轉運。LCAT則使游離膽固醇酯化促進(jìn)膽固醇向HDL的轉運。

　　與脂蛋白代謝相關(guān)的基因，包括酶、載脂蛋白、轉運蛋白等，過(guò)表達或缺陷就會(huì )表現高脂血癥?，F在大多數動(dòng)物模型都是以清除障礙為特征的高脂血癥模型，其中機制涉及脂蛋白攝取清除的脂蛋白受體以及配體、脂質(zhì)水解的酶以及激活物和抑制物。例如：LDL途徑相關(guān)的載脂蛋白ApoB-100、ApoE，LDLr和抑制物PCSK9，LDL吸收相關(guān)的NPC1L1；HDL途徑相關(guān)的載脂蛋白ApoA-Ⅰ、 ApoA-Ⅱ，受體SRB1、SRA、ABCA1，脂質(zhì)轉運相關(guān)的CETP、LCAT等；甘油三酯途徑相關(guān)的水解酶LPL及其輔助蛋白GPIHBP1，LMF1；載脂蛋白 ApoC-3、ApoA-V、ApoA-Ⅳ、ApoC-2等。

　　【模型特點(diǎn)】

　　1．高膽固醇血癥模型

　　高膽固醇血癥的基因修飾模型是脂代謝疾病模式動(dòng)物中應用最廣泛的模型，為膽固醇代謝機制、動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機制、降膽固醇藥物研發(fā)等方面的研究作出了巨大的貢獻，包括小鼠、家兔和小型豬等動(dòng)物模型。(1)ApoE-/-小鼠和LDLr-/-小鼠：膽固醇通過(guò) LDLr介導途徑被肝臟等攝取的代謝過(guò)程稱(chēng)為L(cháng)DLr途徑。不論是LDLr，還是作為配體的ApoE的缺陷，均可導致高膽固醇血癥。ApoE-/-小鼠血漿膽固醇水平上升3～5倍，達到300～500mg/dl左右，血漿脂蛋白 VLDL和LDL組分顯著(zhù)升高，HDL降低。與ApoE-/-小鼠相比，LDLr-/-小鼠血漿膽固醇水平只升高2倍，集中于LDL組分。當給予高脂飲食，LDLr-/-小鼠血漿膽固醇能迅速上升，通過(guò)高脂飲食配方的調整，可以人為地調整血漿膽固醇水平升高5～10倍。國內多家單位目前已制備出這兩種基因敲除大鼠。

　　(2)ApoB-100轉基因小鼠：人ApoB-100轉基因小鼠LDL水平顯著(zhù)升高，血漿總膽固醇水平升高2倍，甘油三酯水平也稍有升高。LDL和甘油三酯比例增高非常顯著(zhù)是該模型的特點(diǎn)。

　　(3)PCSK9轉基因小鼠：PCSK9抑制劑的開(kāi)發(fā)已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)驗，將成為替代專(zhuān)利保護期即將到期的他汀類(lèi)藥物的新藥。PCSK9調控LDLr翻譯后水平降解，抑制LDLr重復利用，當過(guò)表達PCSK9時(shí)，LDLr表達下降，表現和LDLr敲除類(lèi)似的表型，該模型實(shí)際上相當于LDLr-/-小鼠。

　　(4)ApoB轉基因兔：過(guò)表達人ApoB-100轉基因兔，不表達ApoB-48，血漿中膽固醇和甘油三酯的含量為對照組的2～3倍，HDL膽固醇則顯著(zhù)降低。增高的膽固醇和甘油三酯主要為L(cháng)DL組分。  (5)PCSK9轉基因小型豬：過(guò)表達人功能增強型突變體D374Y-PCSK9的小型豬，普飼條件下表現輕度的高膽固醇血癥。而給予高脂飲食誘導，像小鼠模型一樣，表現嚴重的高膽固醇血癥，可以比野生型對照組高5倍以上，雖然對照組也有高膽固醇血癥。特別值得注意的是，這個(gè)模型發(fā)生冠狀動(dòng)脈的粥樣硬化斑塊，這在小鼠模型上是觀(guān)察不到的。