(1)ApoC-Ⅲ轉基因模型：ApoC-Ⅲ的主要生理功能是抑制LPL活性和肝臟脂蛋白受體攝取 CM殘粒和VLDL殘體。ApoC-Ⅲ轉基因模型是已經(jīng)報道的為數不多的高甘油三酯血癥模型之一。 ApoC-Ⅲ轉基因小鼠血漿甘油三酯水平隨不同的建模者而不同，有的在300～500mg/dl左右，有的高達1000mg/dl以上，膽固醇水平隨甘油三酯水平小幅增高。該模型氧化應激水平升高是較突出的特征，其對動(dòng)脈粥樣硬化易感性增高。ApoC-Ⅲ轉基因家兔和轉基因小型豬也都由北京大學(xué)心血管研究所報道，均有高甘油三酯血癥的表型，然而升高幅度不大，是非轉基因動(dòng)物的2～3倍。ApoC-Ⅲ轉基因動(dòng)物的血漿脂蛋白均為VLDL組分增多，HDL降低。

　　(2)ApoC-Ⅱ轉基因小鼠：ApoC-Ⅱ的作用是激活LPL活性，然而ApoC-Ⅱ轉基因小鼠卻有高甘油三酯血癥的表型。過(guò)表達人ApoC-Ⅱ基因后，小鼠的禁食血漿甘油三酯水平升高4倍，餐后甘油三酯水平升高7倍。但是目前還沒(méi)有該模型應用的報道，也沒(méi)有敲除小鼠應用的報道。ApoC-Ⅰ轉基因小鼠也被報道有嚴重高甘油三酯血癥。

　　(3)LPL基因敲除(LPL-/-)小鼠：LPL是血漿甘油三酯降解的限速酶，該基因敲除導致新生小鼠致死，原因可能和低血糖及肺功能不全有關(guān)。北京大學(xué)心血管研究所通過(guò)人LPL有益突變體腺病毒對新生小鼠進(jìn)行救治，得到了嚴重高甘油三酯血癥表型的LPL-/-小鼠。該模型為嚴重的乳糜微粒血癥，血漿呈牛奶樣外觀(guān)。在這個(gè)模型上首次從實(shí)驗角度證實(shí)了甘油三酯和動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。這個(gè)模型還有增高的急性胰腺炎易感性和出現自發(fā)性胰腺炎。ApoE和LPL雙敲小鼠模型是一個(gè)混合型高脂血癥模型。

　　(4)GPIHBP1基因敲除(GPIHBP1-/-)小鼠： GPIHBP1是內皮細胞分泌的蛋白，它錨定在內皮細胞上，鏈接LPL和乳糜微粒，為L(cháng)PL降解乳糜微粒中的甘油三酯提供一個(gè)橋梁作用。GPIHBPI-/-小鼠表現類(lèi)似LPL-/-小鼠的表型，有嚴重乳糜微粒血癥。與LPL-/-不同的是，該基因敲除不具有致死性，血漿甘油三酯水平在8周前不能達到1000mg/dl。該基因敲除大鼠國內也已獲得。

　　(5)ApoA-V基因敲除(ApoA-V-/-)小鼠：ApoA-V參與甘油三酯的清除，在人類(lèi)流行病學(xué)調查中已經(jīng)明確，ApoA-V-/-小鼠呈高甘油三酯血癥，血漿甘油三酯水平升高4倍左右，但其清除甘油三酯的機制還不清楚。

　　此外，ABCG5/8雙敲除小鼠，LCAT、ABCA1、 ApoD、CD36、caveolin-1敲除小鼠，ApoA-Ⅱ、 SREBP1-c轉基因小鼠、PLA2轉基因小型豬也都表現輕度的高甘油三酯血癥，大多伴有胰島素抵抗。

　　【模型來(lái)源】大多數小鼠模型可以從美國 Jackson實(shí)驗室(http://www.jax.org/index.html)、MMRRC(Mutant Mouse Regional Resource Centers,http://www.mmrrc.org)和國家遺傳工程小鼠資源庫(http://www.nrcmm.cn/mice/index.asp)獲得。大多數家兔模型可以從日本山梨大學(xué)獲得。高甘油三酯血癥動(dòng)物模型可以從北京大學(xué)心血管研究所獲得。

　　【模型評估和應用】高甘油三酯血癥的病理生理比高膽固醇血癥復雜，富含甘油三酯脂蛋白比 LDL的生物學(xué)效應弱，基因修飾模型要表現嚴重的高甘油三酯血癥才有應用價(jià)值。由于臨床對高甘油三酯血癥不如高膽固醇血癥重視，高甘油三酯血癥模型出現也較晚，因此高甘油三酯血癥和心血管疾病關(guān)系至今不是很清楚，而且也沒(méi)有像他汀這樣的特效藥。然而，與西方國家不同，我國是一個(gè)高甘油三酯血癥大國，據前幾年衛生部公布的統計資料顯示，當時(shí)我國高甘油三酯血癥患者已經(jīng)達到1億多，大大超過(guò)高膽固醇血癥患者。因此，未來(lái)代謝性心血管疾病的研究將進(jìn)入甘油三酯的舞臺，高甘油三酯血癥的模式動(dòng)物將發(fā)揮重要作用。

　　目前，基因修飾小鼠在高脂血癥研究中應用非常廣泛，ApoE-/-和LDh-/-小鼠幾乎成為研究高脂血癥等心血管相關(guān)代謝疾病的工具小鼠，是基因修飾動(dòng)物模型中使用最多的模型。但由于小鼠的脂代謝和人類(lèi)差異大，故在研究中局限性很大。隨著(zhù)基因修飾技術(shù)的發(fā)展，家兔和小型豬已經(jīng)報道了多種脂代謝模式動(dòng)物，由于它們在脂代謝方面和人類(lèi)更加接近，所以在機制研究和新藥開(kāi)發(fā)方面，比小鼠更有應用價(jià)值。圖5-3總結了應用于脂代謝動(dòng)物模型的血漿脂質(zhì)譜，與人類(lèi)血漿脂質(zhì)譜相比，可以發(fā)現天然和人類(lèi)脂蛋白組成類(lèi)似的動(dòng)物有地鼠、犬、小型豬、非人靈長(cháng)類(lèi)。這些動(dòng)物脂代謝特點(diǎn)和模式接近人類(lèi)，作為脂代謝研究的模式動(dòng)物非常合適，但飼養管理不易，費用過(guò)高。